C-vitamin, hydrocortison og thiamin til septisk chok (CORVICTES)

Baggrund og betydning:

Den globale byrde af sepsis er betydelig med anslået 15 til 19 millioner tilfælde om året; langt de fleste af disse tilfælde forekommer i lavindkomstlande. Med mere rettidig diagnosticering og forbedring af understøttende behandling er 28-dages dødeligheden fra sepsis i højindkomstlande faldet til omkring 25 %, dog er dødeligheden fra septisk shock stadig så høj som 45 %. Desuden rapporteres dødeligheden fra sepsis og septisk shock i lavindkomstlande at være så høj som 60 %. I løbet af de sidste 3 årtier er der udført over 100 kliniske fase II- og fase III-forsøg med test af forskellige nye farmakologiske midler og terapeutiske indgreb i et forsøg på at forbedre resultatet af patienter med sepsis og septisk shock; alle disse undersøgelser har ikke vist en forbedring i patientresultater. En stor mængde eksperimentelle data har vist, at både kortikosteroider og intravenøst ​​C-vitamin reducerer aktiveringen af ​​nuklear faktor ƘB (NFƘB) og dæmper frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske mediatorer, reducerer endotelskaden, der er karakteristisk for sepsis (derved reducerer endotelpermeabiliteten og forbedrer makrocirkulationsstrømmen) , øger frigivelsen af ​​endogene katekolaminer og øger vasopressor-responsiviteten. Derudover tyder nyere beviser på, at thiamin kan være neurobeskyttende i alvorlige choktilstande.

Specifikke mål med undersøgelsen:

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme effekten af ​​kombinationen af ​​intravenøs C-vitamin, hydrocortison og thiamin på det kliniske forløb og udfald af patienter med septisk shock.

Studere design:

Denne undersøgelse vil blive udført på 4 tertiære græske intensivafdelinger (ICU'er). Alle patienter indlagt på en ICU på de deltagende hospitaler med den primære diagnose svær sepsis eller septisk shock vil blive screenet for inklusion. Diagnosen septisk shock vil være baseret på nylige konsensuskriterier.

ICU-styringsprotokol:

Alle septiske patienter, der er inkluderet i denne undersøgelse, vil blive styret af en standardiseret tilgang, som vil omfatte:

jeg. Empirisk behandling med bredspektret antibiotika, som efterfølgende vil blive deeskaleret i henhold til mikrobiologiske data og klinisk forbedring ii. En konservativ strategi for væske- og vasopressorbehandling. iii. En lungebeskyttende ventilationsstrategi. iv. Begrænset brug af beroligende midler (dexmedetomidin vil være det foretrukne middel) v. Enteral ernæring med en vallebaseret formel ved brug af en intermitterende bolusprotokol, som fortrinsvis vil blive startet inden for 24 timer efter ICU-indlæggelse.

vi. Profylakse mod dyb venetromboseprofylakse med både enoxaparin (eller heparin hos patienter med en beregnet kreatininclearance < 30 ml/min) og sekventiel kompression.

vii. Permissiv hyperglykæmi (blodsukker på 150-200 mg/dL).

Vitamin C, Hydrocortison og Thiamin doseringsprotokol og randomisering

Dette er en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse. Kun apoteket vil være bekendt med behandlingstildelingen. Patienter vil blive randomiseret til at modtage enten C-vitamin/hydrocortison eller placebo plus placebo ved hjælp af en tabel med tilfældige tal, som udleveres til udleveringsapotekerne. Hver patient vil blive tildelt et unikt deltager-id, som vil blive knyttet til randomiseringssekvensen. Kun udleveringsapotekerne vil have en registrering af deltager-id og randomiseringssekvens. C-vitamin/placebo og hydrocortison/placebo vil blive formuleret som følger:

C-vitamin: 1500 mg C-vitamin vil blive opløst i en 50 eller 100 ml pose med normalt saltvand og vil blive infunderet i løbet af 1 time. Doseringsskemaet vil være 1500 mg hver 6. time i 4 dage eller indtil udskrivelse fra intensivafdelingen.

C-vitamin placebo vil bestå af en identisk pose med 50 eller 100 ml normalt saltvand (men uden C-vitamin) og vil blive mærket C-vitamin. Placebo vil blive infunderet i løbet af 1 time i henhold til infusionsinstruktionerne for det aktive vitamin.

Hydrocortison: Patienterne vil blive behandlet med hydrocortison 50 mg iv 6 gange i timen i 4 dage eller indtil ICU udskrivning.

Valgfri doseringsstrategi: Hydrocortison 50 mg bolus, efterfulgt af en 24-timers kontinuerlig infusion af 200 mg (i 50 eller 100 ml normalt saltvand) i 4 dage.

Hydrocortison placebo vil blive leveret som en identisk sprøjte/50 eller 100 ml pose med normalt saltvand.

Thiamin: Da en høj procentdel af septiske patienter har vist sig at have thiaminmangel, vil patienter få intravenøs thiamin 200 mg q 12 timer i timen i 4 dage eller indtil ICU-udskrivning. Thiamin er også en cofaktor for metabolismen af ​​oxalat (et biprodukt af vitamin C-metabolisme), hvor thiaminmangel øger oxalatniveauerne. For at forenkle undersøgelsen vil både interventions- og kontrolgruppen modtage thiamin.