Vitamin C, hydrokortison a thiamin pro septický šok (CORVICTES)

Pozadí a význam:

Celosvětová zátěž sepsí je značná s odhadem 15 až 19 milionů případů ročně; naprostá většina těchto případů se vyskytuje v zemích s nízkými příjmy. S včasnější diagnózou a zlepšením podpůrné péče klesla 28denní úmrtnost na sepsi v zemích s vysokými příjmy na přibližně 25 %, avšak úmrtnost na septický šok zůstává až 45 %. Navíc úmrtnost na sepsi a septický šok v zemích s nízkými příjmy dosahuje až 60 %. Během posledních 3 desetiletí bylo provedeno více než 100 klinických studií fáze II a fáze III, které testovaly různá nová farmakologická činidla a terapeutické intervence ve snaze zlepšit výsledky u pacientů se sepsí a septickým šokem; všechny tyto studie neprokázaly zlepšení výsledků pacientů. Velké množství experimentálních dat prokázalo, že jak kortikosteroidy, tak intravenózní vitamin C snižují aktivaci nukleárního faktoru ƘB (NFƘB) a zmírňují uvolňování prozánětlivých mediátorů, snižují endoteliální poškození charakteristické pro sepsi (čímž snižují endoteliální permeabilitu a zlepšují makrocirkulační průtok). zvyšují uvolňování endogenních katecholaminů a zvyšují citlivost vazopresorů. Nedávné důkazy navíc naznačují, že thiamin může působit neuroprotektivně při těžkých šokových stavech.

Konkrétní cíle studie:

Cílem této studie je zjistit vliv kombinace intravenózního vitaminu C, hydrokortizonu a thiaminu na klinický průběh a výsledek u pacientů se septickým šokem.

Studovat design:

Tato studie bude provedena na 4 terciárních řeckých jednotkách intenzivní péče (JIP). Všichni pacienti přijatí na kteroukoli JIP zúčastněných nemocnic s primární diagnózou těžká sepse nebo septický šok budou podrobeni screeningu pro zařazení. Diagnóza septického šoku bude založena na aktuálních konsenzuálních kritériích.

Protokol správy ICU:

Všichni septičtí pacienti zařazení do této studie budou léčeni standardizovaným přístupem, který bude zahrnovat:

i. Empirická léčba širokospektrými antibiotiky, která bude následně deeskalována podle mikrobiologických dat a klinického zlepšení ii. Konzervativní strategie řízení tekutin a vazopresorů. iii. Strategie plicní ochranné ventilace. iv. Omezené použití sedativních látek (preferovaným prostředkem bude dexmedetomidin) v. Enterální výživa s formulací na bázi syrovátky s použitím protokolu intermitentního bolusu, který bude nejlépe zahájen do 24 hodin po přijetí na JIP.

vi. Profylaxe proti hluboké žilní trombóze profylaxe jak enoxaparinem (nebo heparinem u pacientů s vypočtenou clearance kreatininu < 30 ml/min), tak sekvenční kompresí.

vii. Permisivní hyperglykémie (glukóza v krvi 150-200 mg/dl).

Protokol dávkování vitaminu C, hydrokortizonu a thiaminu a randomizace

Jedná se o dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii. Pouze lékárník bude vědět o přidělení léčby. Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali buď vitamin C/hydrokortison, nebo placebo plus placebo pomocí tabulky náhodných čísel, která bude poskytnuta lékárníkům. Každému pacientovi bude přiděleno jedinečné ID účastníka, které bude spojeno s randomizační sekvencí. Pouze vydávající lékárníci budou mít záznam o ID účastníka a náhodném pořadí. Vitamin C/placebo a hydrokortison/placebo budou formulovány následovně:

Vitamin C: 1500 mg vitaminu C bude rozpuštěno v 50 nebo 100 ml sáčku normálního fyziologického roztoku a bude podáváno infuzí po dobu 1 hodiny. Dávkovací schéma bude 1500 mg každých 6 hodin po dobu 4 dnů nebo do propuštění z JIP.

Placebo vitaminu C se bude skládat z identického sáčku 50 nebo 100 ml normálního fyziologického roztoku (ale bez vitaminu C) a bude označeno jako vitamin C. Placebo bude podáváno infuzí po dobu 1 hodiny podle pokynů pro infuzi aktivního vitaminu.

Hydrokortison: Pacienti budou léčeni hydrokortisonem 50 mg IV q 6 hodin po dobu 4 dnů nebo do propuštění z JIP.

Volitelná strategie dávkování: Hydrokortison 50 mg bolus, následovaný 24hodinovou kontinuální infuzí 200 mg (v 50 nebo 100 ml normálního fyziologického roztoku) po dobu 4 dnů.

Hydrokortison placebo bude poskytnuto jako identická injekční stříkačka/50 nebo 100 ml vak normálního fyziologického roztoku.

Thiamin: Vzhledem k tomu, že u vysokého procenta septických pacientů byl prokázán nedostatek thiaminu, budou pacienti dostávat intravenózně 200 mg thiaminu q 12 hodin po dobu 4 dnů nebo do propuštění z JIP. Thiamin je také kofaktorem metabolismu oxalátu (vedlejšího produktu metabolismu vitaminu C), přičemž nedostatek thiaminu zvyšuje hladiny oxalátu. Pro zjednodušení studie bude intervenční i kontrolní skupina dostávat thiamin.