Vitamin C, hydrokortison och tiamin för septisk chock (CORVICTES)

Bakgrund och betydelse:

Den globala bördan av sepsis är betydande med uppskattningsvis 15 till 19 miljoner fall per år; de allra flesta av dessa fall inträffar i låginkomstländer. Med snabbare diagnostik och förbättringar inom stödjande vård har 28-dagarsdödligheten i sepsis i höginkomstländer minskat till cirka 25 %, men dödligheten i septisk chock är fortfarande så hög som 45 %. Dessutom rapporteras dödligheten i sepsis och septisk chock i låginkomstländer vara så hög som 60 %. Under de senaste 3 decennierna har över 100 kliniska fas II- och fas III-studier utförts för att testa olika nya farmakologiska medel och terapeutiska ingrepp i ett försök att förbättra resultatet av patienter med sepsis och septisk chock; alla dessa studier har misslyckats med att visa en förbättring av patienternas resultat. En stor mängd experimentella data har visat att både kortikosteroider och intravenöst C-vitamin minskar aktiveringen av nukleär faktor ƘB (NFƘB) och dämpar frisättningen av pro-inflammatoriska mediatorer, minskar den endotelskada som är karakteristisk för sepsis (och därigenom minskar endotelpermeabiliteten och förbättrar makrocirkulationsflödet) ökar frisättningen av endogena katekolaminer och förbättrar vasopressorrespons. Dessutom tyder nyligen på att tiamin kan vara neuroprotektivt vid allvarliga chocktillstånd.

Specifika syften med studien:

Syftet med denna studie är att fastställa effekten av kombinationen av intravenöst vitamin C, hydrokortison och tiamin på det kliniska förloppet och resultatet hos patienter med septisk chock.

Studera design:

Denna studie kommer att utföras på fyra tertiära grekiska intensivvårdsenheter (ICU). Alla patienter som tas in på någon intensivvårdsavdelning på de deltagande sjukhusen med den primära diagnosen svår sepsis eller septisk chock kommer att screenas för inkludering. Diagnosen septisk chock kommer att baseras på nya konsensuskriterier.

ICU-hanteringsprotokoll:

Alla septiska patienter som ingår i denna studie kommer att hanteras med ett standardiserat tillvägagångssätt som kommer att omfatta:

i. Empirisk behandling med bredspektrumantibiotika, som därefter deeskaleras enligt mikrobiologiska data och klinisk förbättring ii. En konservativ strategi för vätske- och vasopressorhantering. iii. En lungskyddande ventilationsstrategi. iv. Begränsad användning av lugnande medel (dexmedetomidin kommer att vara det föredragna medlet) v. Enteral nutrition med en vasslebaserad formel med användning av ett intermittent bolusprotokoll som helst kommer att påbörjas inom 24 timmar efter intensivvårdsinläggning.

vi. Profylax mot djup ventrombos profylax med både enoxaparin (eller heparin hos patienter med beräknat kreatininclearance < 30ml/min) och sekventiell kompression.

vii. Permissiv hyperglykemi (blodsocker på 150-200 mg/dL).

Vitamin C, hydrokortison och tiamin doseringsprotokoll och randomisering

Detta är en dubbelblind placebokontrollerad studie. Endast farmaceuten kommer att känna till behandlingsfördelningen. Patienterna kommer att randomiseras till att få antingen C-vitamin/hydrokortison eller placebo plus placebo med hjälp av en slumptalstabell som tillhandahålls till apotekare. Varje patient kommer att tilldelas ett unikt deltagar-ID som kommer att kopplas till randomiseringssekvensen. Endast utlämningsfarmaceterna kommer att ha ett register över deltagar-ID och randomiseringssekvens. Vitamin C/placebo och hydrokortison/placebo kommer att formuleras enligt följande:

Vitamin C: 1500 mg C-vitamin kommer att lösas i en 50 eller 100 ml påse med normal koksaltlösning och infunderas under 1 timme. Doseringsschemat kommer att vara 1500 mg var 6:e ​​timme i 4 dagar eller fram till utskrivning från ICU.

C-vitamin placebo kommer att bestå av en identisk påse med 50 eller 100 ml normal koksaltlösning (men utan C-vitamin) och kommer att märkas med C-vitamin. Placebo kommer att infunderas under 1 timme enligt infusionsanvisningarna för det aktiva vitaminet.

Hydrokortison: Patienterna kommer att behandlas med hydrokortison 50 mg iv 6 gånger i timmen i 4 dagar eller tills intensiven skrivs ut.

Valfri doseringsstrategi: Hydrokortison 50 mg bolus, följt av en 24-timmars kontinuerlig infusion av 200 mg (i 50 eller 100 ml normal koksaltlösning) under 4 dagar.

Hydrokortison placebo kommer att tillhandahållas som en identisk spruta/50 eller 100 ml påse med normal koksaltlösning.

Tiamin: Eftersom en hög procentandel av septiska patienter har visat sig ha tiaminbrist, kommer patienterna att få intravenös tiamin 200 mg q 12 timmar i 4 dagar eller fram till ICU-utskrivning. Tiamin är också en kofaktor för metabolismen av oxalat (en biprodukt av C-vitaminmetabolismen), med tiaminbrist som ökar oxalatnivåerna. För att förenkla studien kommer både interventions- och kontrollgruppen att få tiamin.