Vitamine C, hydrocortison en thiamine voor septische shock (CORVICTES)

Achtergrond en betekenis:

De wereldwijde last van sepsis is aanzienlijk met naar schatting 15 tot 19 miljoen gevallen per jaar; de overgrote meerderheid van deze gevallen doet zich voor in lage-inkomenslanden. Met een tijdigere diagnose en verbeterde ondersteunende zorg is de 28-daagse mortaliteit door sepsis in landen met een hoog inkomen gedaald tot ongeveer 25%, maar de mortaliteit door septische shock blijft zo hoog als 45%. Bovendien wordt gemeld dat de mortaliteit door sepsis en septische shock in lage-inkomenslanden wel 60% bedraagt. In de afgelopen 3 decennia zijn meer dan 100 fase II en fase III klinische onderzoeken uitgevoerd waarbij verschillende nieuwe farmacologische middelen en therapeutische interventies werden getest in een poging de uitkomst van patiënten met sepsis en septische shock te verbeteren; al deze onderzoeken hebben geen verbetering van de patiëntuitkomsten aangetoond. Een grote hoeveelheid experimentele gegevens heeft aangetoond dat zowel corticosteroïden als intraveneuze vitamine C de activering van nucleaire factor ƘB (NFƘB) verminderen en de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren verminderen, de endotheelbeschadiging verminderen die kenmerkend is voor sepsis (waardoor de endotheliale permeabiliteit wordt verminderd en de macrocirculatie wordt verbeterd). , verhogen de afgifte van endogene catecholamines en verbeteren de reactie op vasopressoren. Bovendien suggereert recent bewijs dat thiamine neuroprotectief kan zijn in ernstige shocktoestanden.

Specifieke doelstellingen van de studie:

Het doel van deze studie is om het effect te bepalen van de combinatie van intraveneuze vitamine C, hydrocortison en thiamine op het klinisch beloop en resultaat van patiënten met septische shock.

Studie ontwerp:

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd op 4 tertiaire Griekse Intensive Care Units (ICU's). Alle patiënten die zijn opgenomen op een ICU van de deelnemende ziekenhuizen met als hoofddiagnose ernstige sepsis of septische shock, worden gescreend voor opname. De diagnose septische shock zal gebaseerd zijn op recente consensuscriteria.

ICU-beheerprotocol:

Alle septische patiënten die deelnemen aan deze studie zullen worden behandeld volgens een gestandaardiseerde aanpak die bestaat uit:

i. Empirische behandeling met breedspectrumantibiotica, die vervolgens wordt gedeëscaleerd op basis van microbiologische gegevens en klinische verbetering ii. Een conservatieve strategie voor vocht- en vasopressorbeheer. iii. Een longbeschermende beademingsstrategie. iv. Beperkt gebruik van sedativa (dexmedetomidine zal de voorkeur hebben) v. Enterale voeding met een formule op basis van wei met behulp van een intermitterend bolusprotocol dat bij voorkeur binnen 24 uur na IC-opname wordt gestart.

vi. Profylaxe tegen diepe veneuze trombose profylaxe met zowel enoxaparine (of heparine bij patiënten met een berekende creatinineklaring < 30ml/min) als sequentiële compressie.

vii. Permissieve hyperglycemie (bloedglucose van 150-200 mg/dL).

Doseringsprotocol voor vitamine C, hydrocortison en thiamine en randomisatie

Dit is een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Alleen de apotheker is op de hoogte van de behandelingstoewijzing. Patiënten zullen worden gerandomiseerd om vitamine C/hydrocortison of placebo plus placebo te krijgen met behulp van een tabel met willekeurige getallen die aan de apotheekhoudende apothekers wordt verstrekt. Elke patiënt krijgt een unieke deelnemer-ID toegewezen die wordt gekoppeld aan de randomisatievolgorde. Alleen de apotheekhoudende apothekers hebben een registratie van de deelnemer-ID en de randomisatievolgorde. De vitamine C/placebo en hydrocortison/placebo zullen als volgt worden geformuleerd:

Vitamine C: 1500 mg vitamine C wordt opgelost in een zak van 50 of 100 ml normale zoutoplossing en wordt gedurende 1 uur toegediend. Het doseringsschema is 1500 mg om de 6 uur gedurende 4 dagen of tot ontslag uit de IC.

Vitamine C-placebo bestaat uit een identieke zak met 50 of 100 ml normale zoutoplossing (maar zonder vitamine C) en wordt aangeduid met vitamine C. Placebo wordt gedurende 1 uur geïnfundeerd volgens de infusie-instructies van de actieve vitamine.

Hydrocortison: Patiënten worden behandeld met hydrocortison 50 mg IV q 6 per uur gedurende 4 dagen of tot ontslag uit de IC.

Optionele doseringsstrategie: Hydrocortison 50 mg bolus, gevolgd door een 24-uurs continu infuus van 200 mg (in 50 of 100 ml normale zoutoplossing) gedurende 4 dagen.

Hydrocortison-placebo wordt geleverd als een identieke spuit/zak van 50 of 100 ml normale zoutoplossing.

Thiamine: aangezien is aangetoond dat een hoog percentage septische patiënten thiaminedeficiënt is, zullen patiënten intraveneus thiamine 200 mg elke 12 uur gedurende 4 dagen of tot ontslag uit de IC krijgen. Thiamine is ook een cofactor voor het metabolisme van oxalaat (een bijproduct van het vitamine C-metabolisme), waarbij thiaminedeficiëntie de oxalaatspiegels verhoogt. Om het onderzoek te vereenvoudigen, krijgen zowel de interventie- als de controlegroep thiamine.