Wpływ leczenia baricitinibem na kość obwodową w RZS (BAREBONE)

Ogólnoustrojowa i miejscowa utrata masy kostnej jest cechą patognomoniczną reumatoidalnego zapalenia stawów i można ją zaobserwować w bardzo wczesnej fazie choroby. Zrozumienie patogenezy reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) znacznie się rozwinęło w ostatnich latach. Mechanizm działania leków immunosupresyjnych na cytokiny prozapalne, różne typy komórek lub aktywację komórek jest intensywnie badany i rozumiany. Wręcz przeciwnie, niewiele wiadomo na temat wpływu tych leków na uszkodzenie kości w stawach obwodowych pod względem gęstości kości, mikrostruktury kości, jakości kości lub nadżerek. Wynika to z różnych przyczyn. Jednym z czynników jest brak odpowiednich, niezależnych od użytkownika narzędzi obrazowania do pomiarów wyników. Na przykład za pomocą konwencjonalnego zdjęcia rentgenowskiego dłoni i palców nie można uzyskać żadnych informacji na temat gęstości objętościowej, mikroarchitektury, jakości kości ani rozmiaru nadżerki objętościowej. Zastosowanie absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) stawów obwodowych również nie dostarcza informacji o objętościowej gęstości kości i nie można uzyskać dokładnej różnicy w parametrach gęstości korowej lub beleczkowej. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) jako miara wyniku w RZS umożliwia dobre wykrycie i częściową ocenę ilościową nadżerek, jednak nie można określić ilościowo żadnych informacji na temat gęstości kości. Obrazowanie HR-pQCT (wysokiej rozdzielczości obwodowej ilościowej tomografii komputerowej) pozwala na szczegółową (82-mikrometrową wielkość izotropowego woksela) ocenę gęstości, parametrów mikrostruktury oraz ilościową ocenę nadżerek w stawach obwodowych. Ponadto dane HR-pQCT umożliwiają analizę biomechaniczną kości, a zatem można sformułować stwierdzenia dotyczące jakości kości.

Modulujące inhibitory nakierowane na szlak kinazy janusowej (JAK) – przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji (STAT), działają na cytokiny prozapalne i zostały dopuszczone do terapii pacjentów z RZS. Analiza hamowania szlaku JAK-STAT w błonie maziowej reumatoidalnego zapalenia stawów wykazała zmniejszoną fosforylację STAT1. Również prozapalna aktywacja STAT1 i dalszych celów była hamowana przez hamowanie JAK. Co ciekawsze, myszy STAT1-/- mają wyższą gęstość kości z powodu aktywacji Runx2, ale poza tym są nie do odróżnienia od myszy typu dzikiego. Ponadto hamowanie STAT1 przyspiesza naprawę kości po urazie, podobny proces w naszych obserwacjach w stawach reumatoidalnego zapalenia stawów. Z drugiej strony myszy z niedoborem JAK1 wykazywały zmniejszoną masę ciała w okresie okołoporodowym, co, jak spekulowano, wskazuje na opóźnienia wzrostu kości. Koncentrując się na utracie kości, hamowanie JAK (tofacitinib) hamowało niszczenie kości za pośrednictwem osteoklastów poprzez redukcję RANKL pochodzącego z limfocytów T. In vitro zaobserwowaliśmy, że hamowanie JAK nie miało wpływu na różnicowanie osteoklastów (OC) w odniesieniu do liczby OC i ekspresji czynnika transkrypcyjnego. Co ciekawe, w kulturach osteoblastów inhibicja JAK indukowała Runx2, Col1a i Osterix. W testach kokultury z osteoblastami i prekursorami OC, hamowanie JAK prowadziło do zmniejszenia różnicowania OC. Zatem na funkcję OC, w której pośredniczy hamowanie JAK, wpływa nie tylko komórka T, ale także RANKL pochodzący z osteoblastów, a zatem zakłóca równowagę obrotu kostnego poprzez aktywację osteoblastów. Pomiary HR-pQCT palców pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem w małej próbce wykryły zdumiewający wzrost objętościowej gęstości mineralnej kości (mg hydroksyapatytu/mm³). Ponadto zaobserwowaliśmy zmniejszenie wewnątrzstawowej porowatości kory i pozytywną zmianę wielkości nadżerek. W tych przypadkach objętościowa gęstość kości w stawach śródręcza poprawiła się do 20%. Z naszego doświadczenia, w odniesieniu do innych leków immunosupresyjnych, np. inhibitora TNF, nie zaobserwowano porównywalnego efektu.

Układ podłużny tego badania sposobu działania jest wykorzystywany do określenia wpływu baricytynibu na zmianę objętościowej gęstości mineralnej kości u pacjentów z RZS z patologicznym vBMD mierzonym techniką HR-pQCT przez 52 tygodnie.