RA에서 말초골에 대한 Baricitinib 치료의 효과 (BAREBONE)

전신 및 국소 골 손실은 류마티스 관절염의 병인학적 특징이며 질병의 초기 단계에서 볼 수 있습니다. 류마티스 관절염(RA)의 병인에 대한 이해는 최근 몇 년 동안 상당히 발전했습니다. 전 염증성 사이토 카인, 다양한 세포 유형 또는 세포 활성화에 대한 면역 억제 약물의 작용 방식이 집중적으로 연구되고 이해됩니다. 반대로, 이러한 약물이 골밀도, 골 미세 구조, 골질 또는 침식 측면에서 말초 관절의 골 손상에 어떤 영향을 미치는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 이것은 다른 이유 때문입니다. 한 가지 요인은 결과 측정을 위한 적합하고 사용자 독립적인 이미징 도구가 없다는 것입니다. 예를 들어, 손과 손가락의 기존 X선을 사용하면 체적 밀도, 미세 구조, 골질 또는 체적 침식 크기에 대한 정보를 얻을 수 없습니다. 주변 관절의 이중 에너지 X선 흡수측정법(DXA)을 적용해도 체적 골밀도에 대한 정보를 제공하지 않으며 피질 또는 섬유주 밀도 매개변수와 관련하여 정확한 차이를 얻을 수 없습니다. RA의 결과 척도인 자기공명영상(MRI)은 미란을 잘 감지하고 부분적으로 정량화할 수 있지만 골밀도에 대한 정보는 정량화할 수 없습니다. HR-pQCT(고해상도 주변 정량 컴퓨터 단층 촬영) 이미징을 통해 밀도, 미세 구조 매개변수 및 주변 관절의 침식 정량화를 자세히(82마이크로미터 등방성 복셀 크기) 평가할 수 있습니다. 또한 HR-pQCT 데이터는 뼈의 생체역학적 분석을 가능하게 하므로 뼈의 질에 대한 진술을 할 수 있습니다.

JAK(Janus Kinase) - STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription) 경로를 표적으로 하는 조절 억제제는 전염증성 사이토카인에 영향을 미치며 RA 환자의 치료용으로 승인되었습니다. 류마티스 관절염 윤활막에서 JAK-STAT 경로 억제 분석 결과 STAT1의 인산화가 감소한 것으로 나타났습니다. 또한 STAT1 및 하류 표적의 전 염증 활성화는 JAK 억제에 의해 억제되었습니다. 더 흥미롭게도 STAT1-/- 마우스는 Runx2 활성화로 인해 더 높은 골밀도를 갖지만 그렇지 않으면 야생형 마우스와 구별할 수 없습니다. 또한 STAT1의 억제는 류마티스 관절염 관절에서 우리가 관찰한 것과 유사한 과정인 외상 후 뼈 복구를 가속화합니다. 반면에, JAK1 결핍 마우스는 뼈 성장 지연을 나타내는 것으로 추측되는 출생 전후의 체질량 감소를 보였습니다. 뼈 손실에 초점을 맞춘 JAK 억제(tofacitinib)는 T 세포 유래 RANKL의 감소를 통해 파골 세포 매개 뼈 파괴를 억제했습니다. 시험관 내에서 우리는 파골 세포(OC) 분화가 OC 수 및 전사 인자 발현과 관련하여 JAK 억제에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 관찰했습니다. 흥미롭게도 조골 세포 배양에서 JAK 억제는 Runx2, Col1a 및 Osterix를 유도했습니다. 조골세포 및 OC 전구체와의 공동 배양 검정에서 JAK 억제는 OC 분화를 감소시켰습니다. 따라서 JAK 억제 매개 OC 기능은 T 세포에 의해 영향을 받을 뿐만 아니라 조골세포 유래 RANKL에 의해서도 영향을 받고 따라서 조골세포를 활성화하여 뼈 회전율의 균형을 방해합니다. 작은 샘플 크기에서 tofacitinib으로 치료받은 RA 환자의 손가락에 대한 HR-pQCT 측정에서 체적 골밀도(mg Hydroxylapatite/mm³)의 놀라운 증가를 감지했습니다. 또한, 우리는 관절 내 피질 다공성의 감소와 침식 크기의 긍정적인 변화를 발견했습니다. 이 경우 중수골 관절의 체적 골밀도가 최대 20% 향상되었습니다. 우리의 경험에 따르면, 예를 들어 항-TNF 억제와 같은 다른 면역억제 약물에 관해서는 비교할 만한 효과가 관찰되지 않았습니다.

이 작용기전 연구의 종적 설정은 52주 동안 HR-pQCT 기술로 측정한 병리학적 vBMD가 있는 RA 환자의 체적 골밀도 변화에 대한 바리시티닙의 효과를 결정하는 데 사용됩니다.