Wirkung der Behandlung mit Baricitinib auf den peripheren Knochen bei RA (BAREBONE)

Systemischer und lokaler Knochenverlust ist ein pathognomonisches Merkmal der rheumatoiden Arthritis und kann in einer sehr frühen Phase der Erkrankung beobachtet werden. Das Verständnis der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Die Wirkungsweise von immunsuppressiven Medikamenten auf entzündungsfördernde Zytokine, verschiedene Zelltypen oder die Aktivierung von Zellen wird intensiv untersucht und verstanden. Im Gegensatz dazu ist wenig darüber bekannt, wie diese Medikamente Knochenschäden in peripheren Gelenken in Bezug auf Knochendichte, Knochenmikrostruktur, Knochenqualität oder Erosionen beeinflussen. Dies hat verschiedene Gründe. Ein Faktor ist der Mangel an geeigneten, benutzerunabhängigen bildgebenden Werkzeugen für Outcome-Messungen. Beispielsweise lassen sich mit konventionellem Röntgen der Hand und der Finger keine Informationen über die volumetrische Dichte, Mikroarchitektur, Knochenqualität oder volumetrische Erosionsgröße gewinnen. Die Anwendung der Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) peripherer Gelenke liefert ebenfalls keine Informationen über die volumetrische Knochendichte und es kann kein genauer Unterschied bezüglich kortikaler oder trabekulärer Dichteparameter erhalten werden. Die Magnetresonanztomographie (MRT) als Outcome-Maßnahme bei RA ermöglicht eine gute Erkennung und teilweise Quantifizierung von Erosionen, es können jedoch keine Informationen über die Knochendichte quantifiziert werden. Die HR-pQCT-Bildgebung (hochauflösende periphere quantitative Computertomographie) ermöglicht eine detaillierte (82 Mikrometer isotrope Voxelgröße) Auswertung der Dichte, Mikrostrukturparameter sowie die Quantifizierung von Erosionen in peripheren Gelenken. Darüber hinaus ermöglichen HR-pQCT-Daten die biomechanische Analyse des Knochens und somit Aussagen zur Knochenqualität.

Modulierende Inhibitoren, die auf den Janus Kinase (JAK) – Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) Signalweg abzielen, wirken auf entzündungsfördernde Zytokine und wurden für die Therapie von RA-Patienten zugelassen. Die Analyse der Hemmung des JAK-STAT-Signalwegs in der Synovialis der rheumatoiden Arthritis zeigte eine verringerte Phosphorylierung von STAT1. Auch die entzündungsfördernde Aktivierung von STAT1 und nachgeschalteten Zielen wurde durch die JAK-Hemmung gehemmt. Interessanter ist, dass STAT1-/-Mäuse aufgrund der Runx2-Aktivierung eine höhere Knochendichte aufweisen, aber ansonsten nicht von Wildtyp-Mäusen zu unterscheiden sind. Darüber hinaus beschleunigt die Hemmung von STAT1 die Knochenreparatur nach einem Trauma, ein ähnlicher Prozess in unserer Beobachtung bei Gelenken mit rheumatoider Arthritis. Andererseits zeigten JAK1-defiziente Mäuse perinatal eine reduzierte Körpermasse, was spekuliert wurde, um auf Verzögerungen des Knochenwachstums hinzuweisen. Mit Fokus auf Knochenschwund unterdrückte die JAK-Hemmung (Tofacitinib) die Osteoklasten-vermittelte Knochenzerstörung durch Reduktion von T-Zell-abgeleitetem RANKL. In vitro beobachteten wir, dass die Differenzierung von Osteoklasten (OC) in Bezug auf OC-Zahlen und Transkriptionsfaktorexpression nicht durch JAK-Hemmung beeinflusst wurde. Interessanterweise induzierte JAK-Hemmung in Osteoblastenkulturen Runx2, Col1a und Osterix. In Co-Kultur-Assays mit Osteoblasten und OC-Vorläufern führte die JAK-Hemmung zu einer verminderten OC-Differenzierung. Daher wird die durch die JAK-Hemmung vermittelte OC-Funktion nicht nur durch T-Zellen, sondern auch durch Osteoblasten-abgeleitetes RANKL beeinflusst und greift daher durch die Aktivierung von Osteoblasten in das Gleichgewicht des Knochenumsatzes ein HR-pQCT-Messungen an Fingern von mit Tofacitinib behandelten RA-Patienten in einer kleinen Stichprobengröße stellten wir eine erstaunliche Zunahme der volumetrischen Knochenmineraldichte (mg Hydroxylapatit/mm³) fest. Darüber hinaus stellten wir eine Abnahme der intraartikulären kortikalen Porosität und eine positive Veränderung der Erosionsgröße fest. In diesen Fällen verbesserte sich die volumetrische Knochendichte in den Mittelhandgelenken um bis zu 20 %. Nach unserer Erfahrung wurde bei anderen immunsuppressiven Medikamenten, z. B. Anti-TNF-Hemmung, keine vergleichbare Wirkung beobachtet.

Der Längsschnitt dieser Studie zur Wirkungsweise wird verwendet, um die Wirkung von Baricitinib auf die Veränderung der volumetrischen Knochenmineraldichte bei RA-Patienten mit pathologischer vBMD, gemessen mit HR-pQCT-Technik über 52 Wochen, zu bestimmen.