Efecto del tratamiento con baricitinib sobre el hueso periférico en la AR (BAREBONE)

La pérdida ósea sistémica y local es una característica patognomónica de la artritis reumatoide y se puede observar en una fase muy temprana de la enfermedad. La comprensión de la patogenia de la artritis reumatoide (AR) ha avanzado sustancialmente en los últimos años. El modo de acción de la medicación inmunosupresora sobre las citocinas proinflamatorias, los diferentes tipos de células o la activación de las células se estudia y comprende intensamente. Por el contrario, se sabe poco sobre cómo estos medicamentos influyen en el daño óseo en las articulaciones periféricas en términos de densidad ósea, microestructura ósea, calidad ósea o erosiones. Esto se debe a diferentes razones. Un factor es la falta de herramientas de imagen adecuadas e independientes del usuario para medir los resultados. Por ejemplo, utilizando rayos X convencionales de la mano y los dedos, no se puede obtener información sobre la densidad volumétrica, la microarquitectura, la calidad del hueso o el tamaño de la erosión volumétrica. La aplicación de absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) de las articulaciones periféricas tampoco proporciona información sobre la densidad ósea volumétrica y no se puede obtener una diferencia precisa con respecto a los parámetros de densidad cortical o trabecular. La resonancia magnética nuclear (RMN) como medida de resultado en la AR permite una buena detección y cuantificación parcial de las erosiones; sin embargo, no se puede cuantificar información sobre la densidad ósea. Las imágenes HR-pQCT (tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución) permiten una evaluación detallada (tamaño de vóxel isotrópico de 82 micrómetros) de la densidad, los parámetros de la microestructura, así como la cuantificación de las erosiones en las articulaciones periféricas. Además, los datos de HR-pQCT permiten el análisis biomecánico del hueso y, por lo tanto, se pueden hacer declaraciones sobre la calidad del hueso.

Los inhibidores moduladores dirigidos a la Janus Kinase (JAK) - Transductor de señal y activador de la transcripción (STAT), afectan las citoquinas proinflamatorias y han sido aprobados para la terapia en pacientes con AR. El análisis de la inhibición de la vía JAK-STAT en la sinovial de la artritis reumatoide mostró una disminución de la fosforilación de STAT1. También la activación proinflamatoria de STAT1 y los objetivos aguas abajo fueron inhibidos por la inhibición de JAK. Más interesante, los ratones STAT1-/- tienen una mayor densidad ósea debido a la activación de Runx2 pero, por lo demás, son indistinguibles de los ratones de tipo salvaje. Además, la inhibición de STAT1 acelera la reparación ósea después de un trauma, un proceso similar en nuestra observación en las articulaciones con artritis reumatoide. Por otro lado, los ratones deficientes en JAK1 mostraron una reducción de la masa corporal perinatal, lo que se ha especulado que indica retrasos en el crecimiento óseo. Centrándose en la pérdida ósea, la inhibición de JAK (tofacitinib) suprimió la destrucción ósea mediada por osteoclastos mediante la reducción de RANKL derivado de células T. In vitro, observamos que la inhibición de JAK no influyó en la diferenciación de osteoclastos (OC) con respecto a los números de OC y la expresión del factor de transcripción. Curiosamente, en cultivos de osteoblastos, la inhibición de JAK indujo Runx2, Col1a y Osterix. En ensayos de cultivo conjunto con osteoblastos y precursores de OC, la inhibición de JAK condujo a una disminución de la diferenciación de OC. Por lo tanto, la función de OC mediada por la inhibición de JAK no solo está influenciada por las células T, sino también por RANKL derivado de osteoblastos y, por lo tanto, interfiere en el equilibrio del recambio óseo al activar los osteoblastos. En las mediciones de HR-pQCT de los dedos de los pacientes con AR tratados con tofacitinib en una muestra pequeña, detectamos un aumento asombroso de la densidad mineral ósea volumétrica (mg de hidroxiapatita/mm³). Además, notamos una disminución de la porosidad cortical intraarticular y un cambio positivo en el tamaño de la erosión. En estos casos, la densidad ósea volumétrica en las articulaciones metacarpianas mejoró hasta en un 20 %. En nuestra experiencia, con respecto a otros medicamentos inmunosupresores, por ejemplo, la inhibición anti-TNF, no se observó un efecto comparable.

La configuración longitudinal de este estudio de modo de acción se utiliza para determinar el efecto de baricitinib en el cambio de la densidad mineral ósea volumétrica en pacientes con AR con DMOv patológica medida mediante la técnica HR-pQCT durante 52 semanas.