BIOTIPRA: Decyzje dotyczące leczenia na podstawie biomarkerów w łuszczycowym i reumatoidalnym zapaleniu stawów (BIOTIPRA)

Leki TNF pozostają najczęściej przepisywanymi lekami biologicznymi pierwszego rzutu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Jednak do 40% pacjentów z RZS nie reaguje na leczenie TNF. Jednym z wyjaśnień braku odpowiedzi jest rozwój przeciwciał przeciwlekowych i niski poziom leku.

Badania konsekwentnie wykazały, że:

1. Stężenie leku w surowicy przeciwciał monoklonalnych (takich jak adalimumab, certolizumab, infliksymab) oraz obecność przeciwciał przeciwlekowych w próbkach pobranych po 3 i 6 miesiącach koreluje z późniejszą odpowiedzią po 12 miesiącach.
2. Osoby nieodpowiadające na leczenie i osoby, u których rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe, rzadziej otrzymują jednocześnie metotreksat lub, jeśli go otrzymują, otrzymują mniejsze dawki niż grupy z odpowiedzią.

Nie udowodniono jednak, że wiedza o niskim stężeniu leku lub przeciwciałach przeciwlekowych u pacjenta poprawi wynik leczenia; nie wykazano również, że wprowadzenie lub zwiększenie dawki metotreksatu zmniejszy tworzenie przeciwciał przeciwlekowych, poprawiając w ten sposób wyniki leczenia.

Dane obserwacyjne ujawniły, że osoby z RZS, które nie reagują na leczenie, wykazują odpowiednie poziomy leku w surowicy i nie wykrywają przeciwciał przeciwlekowych, mają mniejsze prawdopodobieństwo odpowiedzi na inny środek o takim samym mechanizmie działania (MOA) i mogą odnieść korzyść z przejścia na inny lek z innym MOA (12). Osoby niereagujące na RZS, które mają niskie wykrywalne minimalne poziomy w surowicy i wykrywalne przeciwciała przeciwlekowe, mogą skorzystać na zmianie leku na mniej immunogenny (13, 14). Pacjenci ci mogą mieć predyspozycje do rozwoju immunogenności wobec wprowadzonego obcego białka (12). Nie wykryto przeciwciał neutralizujących przeciw lekowi przeciwko etanerceptowi TNF ani abataceptowi, inhibitorowi kostymulacji limfocytów T (10, 12, 15). Ponadto, podczas gdy stosowanie i dawka metotreksatu na początku podawania TNF były związane z niższymi poziomami przeciwciał przeciwlekowych w naszej pracy i innych (10, 16), nie wiadomo, czy zwiększenie dawki MTX po rozwinięciu się immunogenności zmniejsza -przeciwciał lekowych i prowadzi do poprawy odpowiedzi na leczenie.

Chociaż algorytmy zostały zaproponowane na podstawie tych testów (4, 17, 18), nie zostały one potwierdzone w randomizowanym, kontrolowanym układzie próbnym, aby wykazać, że interwencja (testowanie) jest skuteczna. W oparciu o naszą wstępną pracę w zbiorze danych obserwacyjnych, to studium wykonalności pozwoli nam zaprojektować ostateczne badanie, aby odpowiedzieć na ważną kwestię, czy testy farmakologiczne można wykorzystać jako solidne biomarkery do optymalizacji przyszłych wyników pacjentów.

Kolejnym istotnym krokiem jest zatem udowodnienie, że wprowadzenie tych testów poprawia wyniki kliniczne. Jest to bardzo ważne, ponieważ niektórzy klinicyści już domagają się, aby ich laboratoria immunologiczne wprowadziły takie testy; jednak same testy są drogie i nie wykazały jeszcze skuteczności (19). Przeprowadzenie klinicznej próby wykonalności jest jednym z pierwszych niezbędnych kroków w opracowaniu pełnego badania klinicznego w celu podjęcia oceny procesu i oceny proponowanego projektu badania, wymaganej liczby uczestników oraz zapewnienia optymalnej realizacji projektu.

Proponowane badanie jest kliniczną próbą wykonalności, której celem jest zapewnienie realistycznej oceny i możliwości przeprowadzenia pełnego badania klinicznego. Uczestnicy z RZS, którzy rozpoczynają leczenie adalimumabem lub certolizumabem, zostaną losowo przydzieleni w celu ustalenia, czy dostarczenie wyników badań stężenia leków adalimumabu/certolizumabu i przeciwciał przeciwlekowych po 4 tygodniach, 3 i 6 miesiącach klinicystom opiekującym się pacjentami z RZS (n=15 pacjentów) rozpoczynających na leczeniu adalimumabem/certolizumabem poprawia przebieg aktywności choroby w porównaniu ze standardową opieką (n=15 chorych). Klinicyści otrzymają informacje zwrotne i algorytm leczenia. Wykonalność badania zostanie oceniona na podstawie szeregu czynników, w tym oceny rekrutacji, rotacji, kompletności danych i oceny procesu. Wyniki zostaną wykorzystane do określenia liczby uczestników wymaganej do pełnej oceny interwencji.