Ocena porównawcza maści MEBO i miejscowej maści z diltiazemem w leczeniu ostrej szczeliny odbytu (MEBO)

Projekt próby: Ta próba została zaprojektowana jako randomizowany, kontrolowany, równoległy projekt 1:1:1. Pierwszorzędowe punkty końcowe to zmiana oceny bólu i gojenia się ran od wartości początkowej do 1 tygodnia od daty rozpoczęcia badania; drugorzędowymi punktami końcowymi są zmiana w skali bólu i gojenie się ran po 6 i 10 tygodniach od daty rozpoczęcia badania, punktacja wysiłku podczas wypróżniania i ogólne wrażenie poprawy po 10 tygodniach od pacjenta.

Oceny i wizyty: Pacjent zostanie oceniony pod kątem bólu, gojenia się ran, napięcia podczas wypróżniania, wrażenia poprawy i zdarzeń niepożądanych w tygodniach 1, 6 i 10 po dacie rozpoczęcia badania. Przeszkolony rezydent lub asystent naukowy (RA) przeprowadzi kwestionariusze dotyczące oceny bólu, wysiłku podczas wypróżniania i ogólnego wrażenia poprawy u pacjenta. Podczas wizyt kontrolnych zostanie pobrana średnia punktacja dla każdej oceny bólu i wysiłku związanego z wypróżnianiem dla ostatnich 3 dni, w których pacjent wypróżnił się. Pacjent otrzyma papierowy dzienniczek, w którym będzie zapisywał ocenę bólu i wysiłku podczas wypróżniania na 3 dni przed wizytą kontrolną w klinice.

Wielkość próby: Badacze zaprojektują tę próbę wyższości jako próbę trójramienną, w której jedna grupa to Diltiazem, druga to MEBO, a ostatnia to kombinacja obu. Zakładając, że różnica w punktacji bólu między obydwoma metodami leczenia wyniesie 0,5 punktu z 1-punktowym odchyleniem standardowym na numerycznej skali oceny (5 dla DTZ i 3 dla kombinacji ramienia DTZ i MEBO) oraz przy zastosowaniu współczynnika alfa 0,05 i potęgi 80 %, potrzebna jest próba o wielkości 47 pacjentów w każdym ramieniu. Po uwzględnieniu 30% utraty do obserwacji, 61 pacjentów będzie musiało zostać zrekrutowanych w każdym ramieniu. Łączna liczba pacjentów, którzy zostaną zrekrutowani w trzech ramionach, wynosi 183 pacjentów.

Rekrutacja: W Centrum Medycznym Amerykańskiego Uniwersytetu w Bejrucie pacjenci z ostrą szczeliną odbytu są leczeni w ambulatorium (kliniki prywatne i ambulatoryjne) szpitala przez wszystkich chirurgów ogólnych. Pacjentów wprowadza do badania lekarz prowadzący. Jeśli pacjent wyrazi zgodę na udział, RZS (część zespołu badawczego) podejdzie do pacjenta i przeprowadzi badanie kontrolne zgodnie z określonymi kryteriami włączenia i wyłączenia. Jeśli pacjent zostanie uznany za kwalifikującego się do badania, RA omówi badanie i uzyska jego/jej świadomą zgodę. Przewidywany wskaźnik rekrutacji to 4 pacjentów/tydzień. Pierwsze 2 wizyty pacjenta w klinice w 1 i 6 tygodniu od daty rozpoczęcia badania są częścią opieki klinicznej i pacjent nie otrzyma zwrotu kosztów tych wizyt. Ostatnia wizyta w klinice, która odbędzie się w 10. tygodniu, będzie miała charakter kontrolny w ramach badań, więc pacjentowi i lekarzowi zostanie zwrócony odpowiednio koszt transportu i honorarium z grantu badawczego.

WYZNACZENIE INTERWENCJI

Generowanie sekwencji: Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do leczenia w stosunku 1:1:1, zgodnie z wygenerowanym komputerowo harmonogramem, podzielonym według rodzaju leczenia (MEBO lub DTZ), przy użyciu permutowanych bloków o różnych rozmiarach.

Mechanizm ukrywania alokacji: Losowe generowanie sekwencji zostanie wybrane przez biostatystyka CRI za pomocą oprogramowania komputerowego. Osoba CRI będzie przechowywać szczegółowe informacje na temat blokowania i rozmiarów bloków w oddzielnym dokumencie niedostępnym dla osób zaangażowanych w badanie, więc zapewnij ukrycie alokacji. Osoba CRI nie będzie udostępniać interwencji terapeutycznej personelowi badawczemu, dopóki nie zostaną zebrane podstawowe charakterystyki, a pacjent nie zostanie zrekrutowany do badania. Lekarz skontaktuje się z biostatystykiem CRI i otrzyma przydział leczenia, aby mógł przepisać maść, do której pacjent jest losowo przydzielany.

Wdrożenie: Biostatystyk CRI, który nie jest zaangażowany w to badanie, wygeneruje sekwencję randomizacji i będzie ją przechowywać. Pacjent zostanie zrekrutowany i uzyska zgodę bez żadnej wiedzy na temat jego ramienia alokacji. Alokacja zostanie ujawniona tylko lekarzowi w celu wykonania zabiegu.

Zaślepienie: Lekarz i pacjent nie będą zaślepieni co do alokacji, ale reszta zespołu badawczego będzie zaślepiona. Trudno oślepić lekarza lub pacjenta ze względu na charakterystyczny zapach MEBO, który jest łatwo rozpoznawalny. Również lekarz, który będzie oceniał wyniki, RZS, który zbiera dane, oraz analityk danych nie są ślepi na alokację.

GROMADZENIE DANYCH, ZARZĄDZANIE I ANALIZA

Metody gromadzenia danych: Dane dotyczące podstawowych danych demograficznych uczestników badania, istotnych czynników ryzyka, czynników zakłócających i wskazań do rodzaju leczenia zostaną zebrane na początku badania przy użyciu standardowych formularzy opisów przypadków (CRF) specyficznych dla protokołu. CRF zostanie wypełniony przez RZS bezpośrednio od pacjentów, po uzyskaniu świadomej zgody i przed rozpoczęciem leczenia. Różne sekcje tych danych będą zbierane w różnych punktach w czasie badania za pomocą kwestionariuszy przekazywanych pacjentowi przez RA w badaniu. Oceniający proszeni są o natychmiastowe wypełnienie formularza opisu przypadku za każdym razem, gdy przeprowadzana jest ocena wyników na temat przedmiotu badania. Formularze te zostaną przekazane w tym samym miejscu RA, który zajmie się ich przechowywaniem. Aby poprawić retencję i zgodność z badaniem, badacze skontaktują się z pacjentem z wyprzedzeniem i pomogą zaplanować wizyty w klinice na czas, aby zebrać wyniki. Gdy pacjent nie stawi się na badania kontrolne, badacze zbiorą odpowiednie dane przez telefon (Załącznik C). W przypadku osób, które wycofają się z badania, badacze przeanalizują ich podstawowe dane demograficzne i dotyczące chorób, aby ustalić, czy są one podobne do tych, które pozostały w badaniu.

Zarządzanie danymi: RA wprowadzi dane z CRF do arkusza programu Excel z danymi z badania w ciągu 1 tygodnia od ich zebrania. Dane zostaną wprowadzone ręcznie dwukrotnie i niezależnie przez RA i innego członka zespołu badawczego. Dane zostaną początkowo wprowadzone jako rzeczywiste wartości liczbowe lub zmienne kategoryczne. Na koniec statystyk zakoduje wszystkie dane przygotowując je do analizy. Główny badacz (PI) przeprowadzi wyrywkowe kontrole danych i będzie przeglądał co tydzień wszystkie arkusze zbierania CRF i oceny wykonane w ciągu każdego tygodnia. W AUBMC dane będą przechowywane na serwerze intranetowym AUB na komputerze PI. Wszyscy członkowie zespołu badawczego będą mieli dostęp do danych. Formularze opisów przypadków będą przechowywane w zamykanej szafce w biurze PI przez 3 lata od publikacji wyników badań. Badacze przedstawią szczegółową procedurę operacyjną dotyczącą zarządzania danymi, aby zapewnić spójność w przypadku zmiany uczestników badania. Audyty będą wykonywane co miesiąc na 20% list przebojów.

Metody statystyczne: badacze porównają trzy ramiona pod kątem wyników pierwotnych, drugorzędowych i eksploracyjnych. Badacze użyją dokładnego testu chi-kwadrat lub Fischera, jeśli oczekiwana liczba wyników jest mniejsza niż 5 na komórkę w celu analizy częstości występowania wyników kategorycznych (takich jak gojenie się ran). Badacze wykorzystają niezależny test t do analizy ciągłych wyników (takich jak punktacja bólu, punktacja wysiłku podczas wypróżniania, ogólne wrażenie poprawy pacjenta). Badacze obliczą względne ryzyko z odpowiednimi 95% przedziałami ufności, aby porównać częstość występowania kategorycznych wyników, podając różnicę w średnich dla ciągłych wyników. Do przeprowadzenia analizy zostanie użyty SPSS w wersji 20. Dwustronna wartość p zostanie ustawiona na 5%. Analiza jednoczynnikowa zostanie przeprowadzona oddzielnie dla dwóch głównych wyników i trzech drugorzędnych wyników w tygodniach 1, 6 i 10. Wieloczynnikowa analiza zmian w punktacji bólu i gojenia się ran zostanie przeprowadzona przy użyciu odpowiednio regresji liniowej i regresji logistycznej, z uwzględnieniem wieku, płci, czasu trwania szczeliny odbytu od momentu zgłoszenia, przyjmowanych leków przeciwbólowych (tylko z oceną bólu), oceny wysiłku defekacyjnego. Badacze przeprowadzą zarówno analizę ITT, jak i PP dla wszystkich miar wyniku. Analiza ITT obejmie wszystkich pacjentów zrandomizowanych na ramię. W przypadku niepowodzenia leczenia w jednym z ramion, ci, którzy przejdą do innego ramienia, będą nadal analizowani jako część ramienia pierwotnie zrandomizowanego. Do obsługi brakujących danych zostanie zastosowanych wiele metod imputacji. Aby ocenić wpływ brakujących danych na analizę, zostaną przeprowadzone analizy wrażliwości. Biostatystyk prowadzący badanie przeprowadzi najlepszy scenariusz, najgorszy scenariusz i średnie grupowe. Badacze ocenią wyjściową charakterystykę osób, które zostaną utracone z obserwacji, co pomogłoby zrozumieć, jakie były potencjalne wyniki.

MONITOROWANIE DANYCH

Komitet Monitorowania Danych: DMC będzie niezależny od PI i sponsorów badania i będzie się składał z chirurga, internisty, pielęgniarki, biostatysty i przedstawiciela biura rzeczników pacjentów w AUBMC. Internista będzie miał doświadczenie w badaniach klinicznych. Pielęgniarka jest wybierana z pięter szpitalnych, aby upewnić się, że nie ma interakcji z badanymi. Wszyscy członkowie nie powinni mieć żadnego konfliktu interesów związanego z badaniem. DMC będzie przewodniczył internista, który musi prowadzić rejestr spotkań i zaleceń do wykorzystania w przyszłości. Ponieważ jest to badanie zainicjowane przez badacza, PI wyznaczy członków DMC. DMC będzie spotykać się co drugi miesiąc, w czasie zaplanowanej analizy pośredniej oraz po zakończeniu badania. Podstawową rolą DMC jest przeglądanie gromadzonych danych i powiadamianie komitetu sterującego o alarmujących wskaźnikach skutków ubocznych (SE) w którejkolwiek części badania. Ta komisja nie ma władzy wykonawczej, aby przerwać badanie lub zmodyfikować leczenie. Komisja przekaże wyniki do PI. Ponadto DMC będzie śledzić stopę naliczania.

Analiza tymczasowa: Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona 3 razy w trakcie badania; po rekrutacji ćwierć, dwie czwarte i trzy czwarte badanej populacji. Biostatystyk prowadzący badanie, który nie zna przydziału leczenia, przeprowadzi tymczasową analizę i zastosuje zasady zatrzymania O'Briena Fleminga. Biostatystyk prowadzący badanie zgłosi wyniki analizy tymczasowej do DMC w sposób poufny. Podczas każdej interpretacji analizy pośredniej DMC zaalarmuje PI, jeśli okaże się, że jedno ramię jest bardziej korzystne lub bardziej szkodliwe niż drugie ramię. PI weźmie pod uwagę wyniki tymczasowej analizy, opinię DMC i różne ważne czynniki, aby zadecydować o losie procesu. Przewodniczący DMC będzie monitorował stronę ClinicalTrials.gov witryna internetowa służąca do rejestracji nowych badań i nowo zgłoszonych wyników badań dotyczących podobnych kwestii jak to badanie.

Szkody: Niekorzystne skutki mogą być częścią miar wyników wyszczególnionych wcześniej w protokole lub innych nieokreślonych SE. Tak czy inaczej, każde SE zostanie zgłoszone, a pacjent będzie leczony zgodnie ze standardami opieki lub preferencjami lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych poza wyznaczonym terminem wizyty kontrolnej, pacjent zostanie przyjęty przez lekarza prowadzącego na dodatkowej wizycie dodatkowej. Ci, którzy nie zgłoszą żadnej poprawy w bólu po dwóch tygodniach leczenia z ramienia MEBO lub diltiazemu, zostaną przeniesieni do ramienia złożonego. Jeśli stan tych pacjentów również nie ulegnie poprawie po 2 tygodniach leczenia skojarzonego, pacjentowi zostanie zaproponowana operacja. Jeśli pacjent odmówi przejścia na ramię złożone i chce natychmiast przystąpić do operacji, zostanie skierowany na operację. W przypadku niepowodzenia leczenia, czyli po 6 tygodniach kuracji, pacjent zostanie poddany operacji. Pacjent może również poddać się operacji w przypadku, gdy zdecyduje się przerwać leczenie zachowawcze w okresie leczenia i przystąpić do zabiegu. Nie ma standardu ryzyka niepowodzenia terapii miejscowej powodującego konieczność operacji. W związku z tym ryzyko niepowodzenia nie może być oceniane za pomocą MEBO.

Lekarz pierwszego kontaktu, który leczy pacjenta, będzie odpowiedzialny za zarządzanie SE.