Évaluation comparative de la pommade MEBO et de la pommade topique au diltiazem dans le traitement de la fissure anale aiguë (MEBO)

Conception de l'essai : Cet essai est conçu comme une étude randomisée, contrôlée et parallèle 1:1:1. Les principaux critères d'évaluation sont le changement du score de douleur et la cicatrisation des plaies entre le départ et 1 semaine à compter de la date de début de l'étude ; les critères d'évaluation secondaires sont la modification du score de douleur et de la cicatrisation des plaies à 6 et 10 semaines à compter de la date de début de l'étude, le score d'effort de défécation et l'impression globale d'amélioration du patient à 10 semaines.

Évaluations et visites : Le patient sera évalué pour la douleur, la cicatrisation des plaies, la tension pendant la défécation, l'impression d'amélioration et les événements indésirables aux semaines 1, 6 et 10 après la date de début de l'étude. Un résident formé ou un assistant de recherche (RA) administrera les questionnaires sur le score de douleur, la tension pendant la défécation et l'impression globale d'amélioration du patient. Lors des visites de suivi, le score moyen pour chacun des scores de douleur et d'effort de défécation sera pris pour les 3 derniers jours où le patient a déféqué. Le patient recevra un journal papier pour enregistrer le score de douleur et le score de tension pendant la défécation 3 jours avant la visite de suivi à la clinique.

Taille de l'échantillon : Les enquêteurs concevront cet essai de supériorité comme des essais à trois bras, où un bras est le Diltiazem, le second est le MEBO et le dernier est une combinaison des deux. En supposant que la différence de score de douleur entre les deux traitements sera de 0,5 point avec un écart-type de 1 point sur l'échelle d'évaluation numérique (5 pour DTZ et 3 pour le bras combiné DTZ et MEBO), et en utilisant un alpha de 0,05 et une puissance de 80 %, un échantillon de 47 patients dans chaque bras est nécessaire. Après prise en compte d'un perdu de vue de 30 %, 61 patients devront être recrutés dans chaque bras. Le nombre total de patients à recruter dans les trois bras est de 183 patients.

Recrutement : Au Centre Médical de l'Université Américaine de Beyrouth, les patients atteints de fissure anale aiguë sont traités au centre ambulatoire (cliniques privées et ambulatoires) de l'hôpital par tous les chirurgiens généralistes. Les patients seront initiés à l'étude par leur médecin traitant. Si le patient accepte de participer, l'AR (qui fait partie de l'équipe de recherche) approchera et sélectionnera le patient selon les critères d'inclusion et d'exclusion définis. Si le patient est jugé éligible pour l'étude, l'AR discutera de l'étude et obtiendra son consentement éclairé. Le taux de recrutement prévu est de 4 patients/semaine. Les 2 premières visites du patient à la clinique aux semaines 1 et 6 à compter de la date de début de l'étude font partie des soins cliniques et le patient ne sera pas remboursé pour ces visites. La dernière visite à la clinique qui aura lieu à la semaine 10 sera pour un suivi dans le cadre de la recherche, donc le patient et le médecin seront remboursés respectivement pour le transport et les frais professionnels par la subvention de recherche.

AFFECTATION DES INTERVENTIONS

Génération de séquence : les participants seront assignés au hasard à leur traitement dans un rapport 1:1:1, selon un calendrier généré par ordinateur, stratifié par type de traitement (MEBO ou DTZ), en utilisant des blocs permutés de tailles variables.

Mécanisme de dissimulation de l'allocation : la génération de séquences aléatoires sera sélectionnée par le biostatisticien du CRI à l'aide d'un logiciel informatique. La personne CRI conservera les détails du blocage et de la taille des blocs dans un document séparé non disponible pour les personnes impliquées dans l'étude afin d'assurer la dissimulation de l'allocation. La personne CRI ne partagera pas l'intervention de traitement avec le personnel de l'étude jusqu'à ce que les caractéristiques de base soient recueillies et que le patient soit recruté dans l'essai. Le médecin contactera le biostatisticien du CRI et recevra une allocation de traitement, afin qu'il puisse prescrire la pommade pour laquelle le patient est randomisé.

Mise en œuvre : Le biostatisticien du CRI, qui n'est pas impliqué dans cette étude, générera la séquence de randomisation et la conservera. Le patient sera recruté et consenti sans aucune connaissance de son bras d'attribution. L'attribution ne sera révélée qu'au médecin qui administrera le traitement.

Mise en aveugle : Le médecin et le patient ne seront pas mis en aveugle sur l'attribution, mais le reste de l'équipe de l'étude sera mis en aveugle. Il est difficile d'aveugler le médecin ou le patient à cause de l'odeur caractéristique du MEBO qui est facilement reconnaissable. Le médecin qui évaluera les résultats, l'AR qui recueille les données et l'analyste des données sont également aveugles à l'attribution.

COLLECTE, GESTION ET ANALYSE DE DONNÉES

Méthodes de collecte de données : les données sur les données démographiques de base des sujets de l'étude, les facteurs de risque pertinents, les facteurs de confusion et l'indication du type de traitement seront collectées au départ à l'aide de formulaires de rapport de cas standardisés (CRF) spécifiques au protocole. Le CRF sera rempli par l'AR directement auprès des patients, après consentement éclairé et avant l'administration du traitement. Les différentes sections de ces données seront collectées aux différents moments de l'étude par des questionnaires administrés par l'AR de l'étude au patient. Les évaluateurs sont priés de remplir immédiatement un formulaire de rapport de cas chaque fois qu'une évaluation des résultats sur un sujet d'étude est effectuée. Ces formulaires seront remis dans le même cadre à l'AE qui se chargera de les conserver. Pour améliorer la rétention et la conformité à l'étude, les enquêteurs contacteront le patient à l'avance et l'aideront à planifier leurs visites à la clinique à temps pour recueillir les résultats. Lorsqu'un patient ne se conforme pas aux examens de suivi, les enquêteurs recueillent les données applicables par téléphone (annexe C). Pour ceux qui abandonnent l'étude, les enquêteurs analyseront leurs données démographiques et pathologiques de base pour déterminer si elles sont similaires ou non à celles qui sont restées dans l'étude.

Gestion des données : L'AR saisira les données des CRF sur la feuille Excel des données de l'étude dans la semaine suivant sa collecte. Les données seront saisies manuellement deux fois et indépendamment par le RA et un autre membre de l'équipe d'étude. Les données seront initialement saisies sous forme de valeurs numériques réelles ou de variables catégorielles. En fin de compte, le statisticien codera toutes les données en préparation pour l'analyse. Le chercheur principal (PI) effectuera des vérifications ponctuelles sur les données et examinera chaque semaine toutes les feuilles de collecte du CRF et de l'évaluation effectuées au cours de chaque semaine. À l'AUBMC, les données seront stockées sur le serveur intranet de l'AUB sur l'ordinateur du PI. Tous les membres de la recherche auront accès aux données. Les formulaires de rapport de cas seront conservés dans une armoire verrouillée au bureau PI 3 ans après la publication des résultats de l'étude. Les investigateurs fourniront une SOP détaillant la procédure de gestion des données afin d'assurer la cohérence en cas de changement des membres de l'étude. Des audits seront effectués mensuellement sur 20% des dossiers.

Méthodes statistiques : les enquêteurs compareront les trois bras pour les résultats primaires, secondaires et exploratoires. Les enquêteurs utiliseront le test exact du chi carré ou de Fischer si le nombre attendu de l'un des résultats est inférieur à 5 par cellule pour l'analyse de l'incidence des résultats catégoriques (comme la cicatrisation des plaies). Les enquêteurs utiliseront le test t indépendant pour l'analyse des résultats continus (comme le score de douleur, le score d'effort de défécation, l'impression globale d'amélioration du patient). Les enquêteurs calculeront le risque relatif avec les intervalles de confiance correspondants à 95 % pour comparer l'incidence des résultats catégoriels tout en signalant une différence de moyenne pour les résultats continus. SPSS version 20 sera utilisé pour effectuer l'analyse. Une valeur p bilatérale sera fixée à 5 %. L'analyse univariée sera effectuée séparément pour les deux critères de jugement principaux et les trois critères de jugement secondaires aux semaines 1, 6 et 10. L'analyse multivariée de l'évolution du score de douleur et de la cicatrisation des plaies sera effectuée à l'aide de la régression linéaire et de la régression logistique, respectivement, en contrôlant l'âge, le sexe, la durée de la fissure anale depuis la présentation, la prise d'analgésiques (uniquement avec le score de douleur), le score de contrainte de défécation. Les enquêteurs effectueront à la fois une analyse ITT et PP pour toutes les mesures de résultats. L'analyse ITT inclura tous les patients randomisés par bras. En cas d'échec du traitement dans l'un des bras, ceux qui basculeront dans un autre bras seront tout de même analysés dans le cadre du bras initialement randomisé. Plusieurs méthodes d'imputation seront utilisées pour traiter les données manquantes. Pour évaluer l'effet des données manquantes sur l'analyse, des analyses de sensibilité seront effectuées. Le biostatisticien de l'étude effectuera le meilleur scénario, le pire scénario et les moyennes de groupe. Les enquêteurs évalueront les caractéristiques de base de ceux qui seront perdus de vue, ce qui aiderait à comprendre quels étaient les résultats potentiels.

SURVEILLANCE DES DONNÉES

Comité de surveillance des données : le DMC sera indépendant du PI et des bailleurs de fonds de l'essai et composé d'un chirurgien, d'un interniste, d'une infirmière, d'un biostatisticien et d'un représentant du bureau de défense des patients de l'AUBMC. L'interniste aura une formation en recherche clinique. L'infirmière est choisie parmi les étages des patients hospitalisés, pour s'assurer qu'il n'y a pas d'interaction avec les sujets de l'étude. Tous les membres ne doivent avoir aucun conflit d'intérêts lié à l'étude. Le DMC sera présidé par l'interniste, qui doit tenir un registre des réunions et des recommandations pour référence future. Puisqu'il s'agit d'un essai initié par l'investigateur, le PI nommera les membres du DMC. Le DMC se réunira tous les deux mois, au moment de l'analyse intermédiaire prévue, et à la fin de l'étude. Le rôle principal du DMC est d'examiner les données accumulées et d'alerter le comité directeur s'il y a des taux alarmants d'effets secondaires (ES) dans n'importe quel bras de l'essai. Ce comité n'a pas le pouvoir exécutif d'arrêter l'essai ou de modifier le traitement. Le comité rendra compte des résultats au PI. De plus, le DMC gardera une trace du taux d'accumulation.

Analyse intermédiaire : l'analyse intermédiaire sera effectuée 3 fois tout au long de l'étude ; lors du recrutement du quart, des deux quarts et des trois quarts de la population étudiée. Le biostatisticien de l'étude qui ne connaît pas les allocations de traitement effectuera l'analyse intermédiaire et utilisera les règles d'arrêt d'O'Brien Fleming. Le biostatisticien de l'étude communiquera les résultats de l'analyse intermédiaire au DMC de manière confidentielle. À chaque interprétation d'analyse intermédiaire, le DMC alertera le PI si un bras s'avère sans aucun doute plus bénéfique ou plus nocif que l'autre bras. Le PI prendra en considération les résultats de l'analyse intermédiaire, l'avis du DMC et divers facteurs importants pour décider du sort de l'essai. Le président du DMC surveillera le ClinicalTrials.gov site Web pour l'enregistrement de nouveaux essais et pour les résultats nouvellement rapportés d'essais portant sur des questions similaires à celles de cet essai.

Inconvénients : les effets indésirables peuvent faire partie des mesures de résultats détaillées plus haut dans le protocole ou d'autres SE non spécifiés. Dans tous les cas, tout SE sera signalé et le sujet sera pris en charge conformément à la norme de soins ou à la préférence du médecin traitant. En cas d'effets indésirables survenant en dehors de la période de suivi prévue, le patient sera vu par le médecin traitant lors d'une visite complémentaire supplémentaire. Ceux qui échouent (c'est-à-dire ceux qui ne signalent aucune amélioration de la douleur après deux semaines de traitement) du bras MEBO ou du bras Diltiazem seront transférés dans le bras combiné. Si ces patients ne s'améliorent pas non plus après 2 semaines sur le bras combiné, alors le patient se verra proposer une intervention chirurgicale. Si le patient refuse de passer au bras combiné et souhaite procéder immédiatement à la chirurgie, le patient sera dirigé vers la chirurgie. En cas d'échec du traitement, soit après 6 semaines de traitement, le patient sera opéré. Le patient peut également subir une intervention chirurgicale s'il décide d'arrêter le traitement médical pendant la période de traitement et de procéder à une intervention chirurgicale. Il n'y a pas de norme pour le risque d'échec d'un traitement topique nécessitant une intervention chirurgicale. Par conséquent, le risque d'échec ne peut pas être évalué avec l'utilisation de MEBO.

Le médecin traitant qui traite le patient sera responsable de la gestion des SE.