Evaluación comparativa de la pomada MEBO y la pomada tópica de diltiazem en el tratamiento de la fisura anal aguda (MEBO)

Diseño del ensayo: este ensayo está diseñado como un diseño paralelo, controlado y aleatorizado 1:1:1. Los criterios de valoración primarios son el cambio en la puntuación del dolor y la cicatrización de heridas desde el inicio hasta 1 semana desde la fecha de inicio del estudio; los criterios de valoración secundarios son el cambio en la puntuación del dolor y la cicatrización de heridas a las 6 y 10 semanas desde la fecha de inicio del estudio, la puntuación de la tensión en la defecación y la impresión global de mejora del paciente a las 10 semanas.

Evaluaciones y visitas: Se evaluará al paciente en cuanto a dolor, cicatrización de heridas, tensión durante la defecación, impresión de mejoría y eventos adversos en las semanas 1, 6 y 10 después de la fecha de inicio del estudio. Un residente capacitado o un asistente de investigación (RA) administrará los cuestionarios sobre la puntuación del dolor, la tensión durante la defecación y la impresión global de mejora del paciente. Durante las visitas de seguimiento, se tomará el puntaje promedio para cada uno de los puntajes de dolor y esfuerzo de defecación para los 3 días más recientes en que el paciente haya defecado. El paciente recibirá un diario de papel para registrar la puntuación del dolor y la puntuación de la tensión durante la defecación 3 días antes de la visita clínica de seguimiento.

Tamaño de la muestra: los investigadores diseñarán este ensayo de superioridad como ensayos de tres brazos, donde un brazo es Diltiazem, el segundo es MEBO y el último es una combinación de ambos. Suponiendo que la diferencia de puntuación del dolor entre ambos tratamientos será de 0,5 puntos con una desviación estándar de 1 punto en la escala de calificación numérica (5 para DTZ y 3 para DTZ de brazo combinado y MEBO), y usando un alfa de 0,05 y una potencia de 80 %, se necesita un tamaño de muestra de 47 pacientes en cada brazo. Después de tener en cuenta una pérdida del 30 % durante el seguimiento, será necesario reclutar 61 pacientes en cada brazo. El número total de pacientes a reclutar en los tres brazos es de 183 pacientes.

Reclutamiento: En el Centro Médico de la Universidad Americana de Beirut, todos los cirujanos generales tratan a los pacientes con fisura anal aguda en el centro ambulatorio (clínicas privadas y ambulatorias) del hospital. Los pacientes serán introducidos al estudio por su médico tratante. Si el paciente acepta participar, el RA (parte del equipo de investigación) abordará y evaluará al paciente de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión definidos. Si se determina que el paciente es elegible para el estudio, el RA discutirá el estudio y obtendrá su consentimiento informado. La tasa de reclutamiento esperada es de 4 pacientes/semana. Las primeras 2 visitas del paciente a la clínica en las semanas 1 y 6 desde la fecha de inicio del estudio son parte de la atención clínica y no se reembolsará al paciente por estas visitas. La última visita a la clínica que se realizará en la semana 10 será de seguimiento como parte de la investigación, por lo que al paciente y al médico se les reembolsará el transporte y los honorarios profesionales, respectivamente, con cargo a la beca de investigación.

ASIGNACIÓN DE INTERVENCIONES

Generación de secuencias: los participantes serán asignados aleatoriamente a su tratamiento en una proporción de 1:1:1, de acuerdo con un cronograma generado por computadora, estratificado por tipo de tratamiento (MEBO o DTZ), utilizando bloques permutados de tamaños variables.

Mecanismo de ocultación de la asignación: el bioestadístico de CRI seleccionará la generación de secuencias aleatorias mediante un software informático. La persona de CRI mantendrá los detalles de los bloques y los tamaños de los bloques en un documento separado que no estará disponible para los involucrados en el estudio, por lo tanto, asegúrese de ocultar la asignación. La persona con CRI no compartirá la intervención del tratamiento con el personal del estudio hasta que se recopilen las características iniciales y el paciente sea reclutado para el ensayo. El médico se comunicará con el bioestadístico de CRI y recibirá la asignación del tratamiento para que pueda recetar el ungüento al que se asignará al azar al paciente.

Implementación: El bioestadístico de CRI, que no está involucrado en este estudio, generará la secuencia de aleatorización y la conservará. El paciente será reclutado y consentido sin ningún conocimiento sobre su brazo de asignación. La asignación será revelada únicamente al médico que administre el tratamiento.

Cegamiento: el médico y el paciente no estarán cegados a la asignación, pero el resto del equipo del estudio sí lo estará. Es difícil cegar al médico o al paciente debido al olor característico de MEBO que es fácilmente reconocible. También está cegado a la asignación el médico que evaluará los resultados, el RA que recopila los datos y el analista de datos.

RECOPILACIÓN, GESTIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS

Métodos de recopilación de datos: los datos sobre la demografía básica de los sujetos del estudio, los factores de riesgo relevantes, los factores de confusión y la indicación del tipo de tratamiento se recopilarán al inicio del estudio utilizando formularios de informe de casos estandarizados (CRF) específicos del protocolo. El CRF será completado por el RA directamente de los pacientes, luego del consentimiento informado y antes de la administración del tratamiento. Las diferentes secciones de esos datos se recopilarán en los diferentes momentos del estudio mediante cuestionarios administrados por el RA del estudio al paciente. Se solicita a los evaluadores que llenen inmediatamente un formulario de informe de caso cada vez que se realiza una evaluación de resultados en un sujeto de estudio. Estos formularios serán entregados en el mismo lugar a la AR quien se encargará de su custodia. Para mejorar la retención y el cumplimiento del estudio, los investigadores se comunicarán con el paciente con anticipación y lo ayudarán a programar sus visitas clínicas a tiempo para recopilar los resultados. Cuando un paciente no cumple con los exámenes de seguimiento, los investigadores recopilarán los datos correspondientes en el teléfono (Apéndice C). Para aquellos que abandonan el estudio, los investigadores analizarán sus datos demográficos y de enfermedades básicos para determinar si son similares o no a los que permanecieron en el estudio.

Gestión de datos: El RA ingresará los datos de los CRF en la hoja de Excel de datos del estudio dentro de 1 semana de su recopilación. Los datos serán ingresados ​​manualmente dos veces e independientemente por el RA y otro miembro del equipo de estudio. Los datos se ingresarán inicialmente como valores numéricos reales o variables categóricas. Al final, el estadístico codificará todos los datos en preparación para el análisis. El investigador principal (PI) realizará verificaciones puntuales de los datos y revisará semanalmente todas las hojas de recopilación de evaluación y CRF realizadas dentro de cada semana. En AUBMC, los datos se almacenarán en el servidor de intranet de AUB en la computadora del PI. Todos los miembros de la investigación tendrán acceso a los datos. Los formularios de informe de casos se almacenarán en un gabinete cerrado con llave en la oficina de PI 3 años después de la publicación de los resultados del estudio. Los investigadores proporcionarán un SOP que detalla el procedimiento de gestión de datos para garantizar la coherencia en caso de un cambio en los miembros del estudio. Las auditorías se realizarán mensualmente en el 20% de las tablas.

Métodos estadísticos: los investigadores compararán los tres brazos para los resultados primarios, secundarios y exploratorios. Los investigadores utilizarán la prueba exacta de Fischer o chi-cuadrado si el recuento esperado de cualquiera de los resultados es inferior a 5 por celda para el análisis de la incidencia de resultados categóricos (como la cicatrización de heridas). Los investigadores utilizarán la prueba t independiente para el análisis de los resultados continuos (como la puntuación del dolor, la puntuación de la tensión en la defecación, la impresión global de mejora del paciente). Los investigadores calcularán el riesgo relativo con los correspondientes intervalos de confianza del 95 % para comparar la incidencia de los resultados categóricos mientras informan una diferencia de medias para los resultados continuos. Se utilizará SPSS versión 20 para realizar el análisis. Se establecerá un valor p de 2 caras en 5%. El análisis univariado se realizará por separado para los dos resultados primarios y los tres resultados secundarios en las semanas 1, 6 y 10. El análisis multivariante para el cambio en la puntuación del dolor y la cicatrización de heridas se realizará mediante regresión lineal y regresión logística respectivamente, controlando la edad, el sexo, la duración de la fisura anal desde la presentación, la ingesta de medicamentos analgésicos (solo con la puntuación del dolor), la puntuación de la defecación. Los investigadores realizarán análisis ITT y PP para todas las medidas de resultado. El análisis ITT incluirá a todos los pacientes aleatorizados por brazo. En caso de fracaso del tratamiento en uno de los brazos, aquellos que cambiarán a otro brazo seguirán siendo analizados como parte del brazo al que se aleatorizó inicialmente. Se utilizarán múltiples métodos de imputación para manejar los datos faltantes. Para evaluar el efecto de los datos faltantes en el análisis, se realizarán análisis de sensibilidad. El bioestadístico del estudio realizará el mejor de los casos, el peor de los casos y los promedios de grupo. Los investigadores evaluarán las características iniciales de aquellos que se perderán durante el seguimiento, lo que ayudaría a comprender cuáles fueron los posibles resultados.

MONITOREO DE DATOS

Comité de Monitoreo de Datos: El DMC será independiente del PI y los financiadores del ensayo y estará compuesto por un cirujano, un internista, una enfermera, un bioestadístico y un representante de la oficina de defensa del paciente en AUBMC. El internista tendrá experiencia en investigación clínica. La enfermera se elige de los pisos de pacientes hospitalizados, para asegurarse de que no haya interacción con los sujetos de estudio. Todos los miembros no deben tener ningún conflicto de interés relacionado con el estudio. El DMC estará presidido por el internista, quien debe llevar un registro de las reuniones y recomendaciones para referencia futura. Dado que se trata de un ensayo iniciado por un investigador, el IP designará a los miembros del DMC. El DMC se reunirá cada dos meses, en momentos de análisis intermedio programado, y al finalizar el estudio. La función principal del DMC es revisar los datos acumulados y alertar al comité directivo si hay tasas alarmantes de efectos secundarios (SE) en cualquier brazo del ensayo. Este comité no tiene poder ejecutivo para detener el ensayo o modificar el tratamiento. El comité informará los resultados al PI. Además, el DMC hará un seguimiento de la tasa de acumulación.

Análisis intermedio: El análisis intermedio se realizará 3 veces a lo largo del estudio; al reclutar un cuarto, dos cuartos y tres cuartos de la población de estudio. El bioestadístico del estudio que no conoce las asignaciones de tratamiento realizará el análisis intermedio y utilizará las reglas de interrupción de O'Brien Fleming. El bioestadístico del estudio informará los resultados del análisis intermedio al DMC de forma confidencial. En cada interpretación de análisis intermedio, el DMC alertará al PI si se encuentra que un brazo es más beneficioso o más dañino que el otro brazo sin duda alguna. El PI tendrá en cuenta los resultados del análisis intermedio, la opinión del DMC y varios factores importantes para decidir sobre el destino del juicio. El presidente del DMC supervisará ClinicalTrials.gov sitio web para el registro de nuevos ensayos y para los resultados recientemente informados de los ensayos que abordan preguntas similares a las de este ensayo.

Daños: los efectos adversos pueden ser parte de las medidas de resultado detalladas anteriormente en el protocolo u otros SE no especificados. De cualquier manera, se informará cualquier SE y el sujeto se manejará de acuerdo con el estándar de atención o la preferencia del médico tratante. En caso de que surja algún efecto adverso fuera del horario de seguimiento programado, el paciente será atendido por el médico tratante en una visita adicional adicional. Aquellos que fallan (es decir, aquellos que no informan ninguna mejoría del dolor después de dos semanas de tratamiento) del brazo de MEBO o Diltiazem serán cambiados al brazo de combinación. Si estos pacientes tampoco mejoran después de 2 semanas en el brazo de combinación, se le ofrecerá cirugía al paciente. Si el paciente se niega a cambiar al brazo de combinación y desea proceder a la cirugía de inmediato, se le dirigirá a la cirugía. En caso de fracaso del tratamiento, que es después de 6 semanas de tratamiento, el paciente será intervenido quirúrgicamente. El paciente también puede someterse a una cirugía en caso de que decida suspender la terapia médica durante el período de tratamiento y proceder a la cirugía. No existe un estándar para el riesgo de fracaso de la terapia tópica que requiera cirugía. Por lo tanto, el riesgo de falla no puede evaluarse con el uso de MEBO.

El médico de atención primaria que atiende al paciente será el responsable del manejo de los SE.