Jämförande utvärdering av MEBO-salva och topisk diltiazemsalva vid behandling av akut analfissur (MEBO)

Försöksdesign: Detta försök är utformat som en 1:1:1 randomiserad, kontrollerad, parallell design. De primära effektmåtten är förändring i smärtpoäng och sårläkning från baslinjen till 1 vecka från studiens startdatum; sekundära effektmått är förändring i smärtpoäng och sårläkning 6 och 10 veckor från studiens startdatum, defekationsbelastningspoäng och patientens globala intryck av förbättring efter 10 veckor.

Bedömningar och besök: Patienten kommer att utvärderas med avseende på smärta, sårläkning, belastning under avföring, intryck av förbättring och biverkningar i veckorna 1, 6 och 10 efter studiens startdatum. Utbildad boende eller forskningsassistent (RA) kommer att administrera frågeformulären om smärtpoäng, belastning under avföring och patientens globala intryck av förbättring. Under uppföljningsbesöken kommer medelpoängen för var och en av smärt- och avföringsbelastningspoängen att tas för de 3 senaste dagarna som patienten har gjort avföring. Patienten kommer att få en pappersdagbok för att registrera smärtpoäng och belastningspoäng under avföring 3 dagar före det uppföljande klinikbesöket.

Provstorlek: Utredarna kommer att utforma denna överlägsenhetsförsök som trearmade försök, där en arm är Diltiazem, den andra är MEBO och den sista är en kombination av båda. Om man antar att skillnaden i smärtpoäng mellan båda behandlingarna kommer att vara 0,5 poäng med en standardavvikelse på 1 poäng på den numeriska betygsskalan (5 för DTZ & 3 för kombinationsarm DTZ & MEBO), och med en alfa på 0,05 och en potens av 80 % behövs en provstorlek på 47 patienter i varje arm. Efter att ha stått för en förlust på 30 % för att följa upp, kommer 61 patienter att behöva rekryteras i varje arm. Det totala antalet patienter som ska rekryteras i de tre armarna är 183 patienter.

Rekrytering: Vid American University of Beirut Medical Center behandlas patienter med akut analfissur på sjukhusets poliklinik (privata och polikliniska kliniker) av alla allmänna kirurger. Patienterna kommer att introduceras till studien av sin behandlande läkare. Om patienten går med på att delta kommer RA (en del av forskargruppen) att närma sig och screena patienten enligt de definierade inklusions- och exkluderingskriterierna. Om patienten befinns vara kvalificerad för studien kommer RA att diskutera studien och inhämta hans/hennes informerade samtycke. Den förväntade rekryteringsgraden är 4 patienter/vecka. De två första besöken av patienten på kliniken vecka 1 & 6 från studiens startdatum är en del av den kliniska vården och patienten kommer inte att få ersättning för dessa besök. Det sista besöket på kliniken som kommer att ske vecka 10 kommer att vara för uppföljning som en del av forskningen, så patienten och läkaren får ersättning för transport respektive yrkesarvode av forskningsanslaget.

TILLDELNING AV INTERVENTIONER

Sekvensgenerering: Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas sin behandling i förhållandet 1:1:1, enligt ett datorgenererat schema, stratifierat efter typ av behandling (MEBO eller DTZ), med hjälp av permuterade block av varierande storlekar.

Mekanism för tilldelningsdöljande: Generering av slumpmässig sekvens kommer att väljas av CRI-biostatistiker med hjälp av datorprogramvara. CRI-personen kommer att hålla information om blockerings- och blockstorlekar i ett separat dokument som inte är tillgängligt för dem som är inblandade i studien, så se till att allokeringen döljs. CRI-personen kommer inte att dela behandlingsinterventionen med studiepersonalen förrän baslinjekarakteristika har samlats in och patienten rekryteras till studien. Läkaren kommer att kontakta CRI-biostatistikern och få behandlingstilldelning, så att han/hon kan skriva ut den salva som patienten är randomiserad till.

Implementering: CRI-biostatistikern, som inte är involverad i denna studie, kommer att generera randomiseringssekvensen och hålla fast vid den. Patienten kommer att rekryteras & samtyckas utan någon kunskap om sin tilldelningsarm. Tilldelningen kommer endast att avslöjas för läkaren för att administrera behandlingen.

Blindning: Läkaren och patienten kommer inte att bli blinda för tilldelningen, men resten av studieteamet kommer att bli blinda. Det är svårt att blinda läkaren eller patienten på grund av den karakteristiska lukten av MEBO som är lätt att känna igen. Också blind för allokering är läkaren som kommer att bedöma för resultat, RA som samlar in data och dataanalytiker.

DATAINSAMLING, HANTERING OCH ANALYS

Datainsamlingsmetoder: Data om grundläggande demografi för försökspersonerna, relevanta riskfaktorer, störningsfaktorer och indikationer för typen av behandling kommer att samlas in vid baslinjen med hjälp av protokollspecifika standardiserade fallrapportformulär (CRF). CRF kommer att fyllas i av RA direkt från patienter, efter informerat samtycke och före administrering av behandling. De olika delarna av dessa data kommer att samlas in vid olika tidpunkter för studien genom frågeformulär som administreras av studien RA till patienten. Utvärderare uppmanas att omedelbart fylla i ett fallrapportformulär varje gång en utvärdering av ett studieämne görs. Dessa blanketter kommer att lämnas i samma miljö till RA som tar hand om att lagra dem. För att förbättra retention och efterlevnad av studien kommer utredarna att kontakta patienten i förväg och hjälpa till att planera sina klinikbesök i tid för att samla in resultaten. När en patient misslyckas med att följa uppföljningsundersökningarna kommer utredarna att samla in tillämplig data på telefonen (bilaga C). För de som hoppar av studien kommer utredarna att analysera deras grundläggande demografiska och sjukdomsdata för att avgöra om de liknar dem som stannade i studien eller inte.

Datahantering: RA kommer att mata in data från CRF på excel-arket för studiedata inom 1 vecka efter insamlingen. Uppgifterna kommer att matas in manuellt två gånger och oberoende av RA och en annan medlem av studiegruppen. Data kommer initialt att matas in som de faktiska numeriska värdena eller kategoriska variablerna. I slutändan kommer statistikern att koda all data som förberedelse för analys. Huvudutredaren (PI) kommer att utföra stickprovskontroller av data och kommer varje vecka att granska alla CRF- och bedömningsblad som utförs under varje vecka. På AUBMC kommer data att lagras på AUB intranätserver på PI:ns dator. Alla forskningsmedlemmar kommer att ha tillgång till data. Fallrapportformulären kommer att förvaras i ett låst skåp på PI-kontoret 3 år efter publicering av studieresultat. Utredarna kommer att tillhandahålla en SOP som beskriver datahanteringsproceduren för att säkerställa konsekvens i händelse av en förändring av studiemedlemmarna. Revisioner kommer att utföras varje månad på 20 % av diagrammen.

Statistiska metoder: utredarna kommer att jämföra de tre armarna för de primära, sekundära och utforskande resultaten. Utredarna kommer att använda chi-kvadrat- eller Fischer-testet om det förväntade antalet av något av resultaten är mindre än 5 per cell för analys av förekomsten av kategoriska utfall (som sårläkning). Utredarna kommer att använda det oberoende t-testet för analys av de kontinuerliga resultaten (som smärtpoäng, defekationstöjningspoäng, Patient's Global Impression of Improvement). Utredarna kommer att beräkna relativ risk med motsvarande 95 % konfidensintervall för att jämföra förekomsten av de kategoriska utfallen samtidigt som de rapporterar en skillnad i medelvärden för de kontinuerliga utfallen. SPSS version 20 kommer att användas för att genomföra analysen. Ett 2-sidigt p-värde sätts till 5 %. Den univariata analysen kommer att utföras separat för de två primära resultaten och de tre sekundära resultaten vid veckorna 1, 6 och 10. Multivariat analys för förändring i smärtpoäng & sårläkning kommer att utföras med linjär regression respektive logistisk regression, med kontroll för ålder, kön, analfissurens varaktighet sedan presentationen, intag av smärtstillande mediciner (endast med smärtpoäng), defekationstöjningspoäng. Utredarna kommer att utföra både ITT- och PP-analyser för alla resultatmått. ITT-analysen kommer att inkludera alla patienter randomiserade per arm. Vid misslyckad behandling i en av armarna kommer de som byter till en annan arm fortfarande att analyseras som en del av den arm som initialt randomiserats till. Flera imputeringsmetoder kommer att användas för att hantera saknad data. För att bedöma effekten av saknade data på analysen kommer känslighetsanalyser att utföras. Studiens biostatistiker kommer att utföra det bästa scenariot, det värsta scenariot och gruppgenomsnittet. Utredarna kommer att bedöma baslinjeegenskaperna hos dem som kommer att gå förlorade för att följa upp, vilket skulle hjälpa till att förstå vad de potentiella resultaten var.

DATAÖVERVAKNING

Dataövervakningskommittén: DMC kommer att vara oberoende av PI och finansiärer av försöket och består av en kirurg, en internist, en sjuksköterska, en biostatistiker och en representant från patientadvokatbyrån vid AUBMC. Internisten kommer att ha en klinisk forskningsbakgrund. Sjuksköterskan väljs från slutenvårdsvåningarna, för att säkerställa att det inte finns någon interaktion med studieämnen. Alla medlemmar ska inte ha någon intressekonflikt relaterad till studien. DMC kommer att ledas av internisten, som måste föra ett register över mötena och rekommendationer för framtida referens. Eftersom detta är en utredare initierad rättegång kommer PI att utse DMC-medlemmarna. DMC kommer att träffas varannan månad, vid tidpunkter för schemalagda interimsanalyser och efter avslutad studie. DMC:s primära roll är att granska ackumulerande data och varna styrkommittén om det finns oroväckande frekvenser av biverkningar (SE) i någon del av rättegången. Denna kommitté har inte verkställande makt att stoppa rättegången eller ändra behandlingen. Kommittén kommer att rapportera resultaten till PI. Dessutom kommer DMC att hålla reda på periodiseringsgraden.

Interimsanalys: Interimsanalysen kommer att göras 3 gånger under hela studien; vid rekrytering av en fjärdedel, två fjärdedelar och tre fjärdedelar av studiepopulationen. Studiens biostatistiker som är blind för behandlingstilldelningen kommer att genomföra interimsanalysen och kommer att använda O'Brien Flemings stoppregler. Studiens biostatistiker kommer att rapportera resultaten av interimsanalysen till DMC konfidentiellt. Vid varje interimanalystolkning kommer DMC att varna PI om en arm visar sig vara utom tvivel, antingen mer fördelaktig eller mer skadlig än den andra armen. PI kommer att ta hänsyn till resultaten av den interimistiska analysen, åsikten från DMC och olika viktiga faktorer för att besluta om rättegångens öde. Ordföranden för DMC kommer att övervaka ClinicalTrials.gov webbplats för registrering av nya prövningar och för nyligen rapporterade resultat från prövningar som behandlar liknande frågor som denna prövning.

Skador: De skadliga effekterna kan vara en del av de resultatmått som beskrivs tidigare i protokollet eller andra ej specificerade SE:er. Hur som helst kommer alla SE att rapporteras och försökspersonen kommer att hanteras enligt vårdstandarden eller den behandlande läkarens preferenser. Om några negativa effekter uppstår utanför schemalagd uppföljningstid kommer patienten att ses av den behandlande läkaren vid ett extra tilläggsbesök. De som misslyckas (det vill säga de som inte rapporterar någon smärtförbättring efter två veckors behandling) från antingen MEBO- eller Diltiazem-armen kommer att bytas till kombinationsarmen. Om dessa patienter inte heller förbättras efter 2 veckor på kombinationsarmen, kommer patienten att erbjudas operation. Om patienten vägrar att byta till kombinationsarmen och vill fortsätta till operation omedelbart, kommer patienten att hänvisas till operation. Vid misslyckande av behandlingen, vilket är efter 6 veckors behandling, kommer patienten att opereras. Patienten kan också genomgå operation om han/hon beslutar sig för att avbryta medicinsk behandling under behandlingsperioden och fortsätta till operation. Det finns ingen standard för risken för att topikal terapi misslyckas för att nödvändiggöra operation. Därför kan risken för misslyckande inte utvärderas med användning av MEBO.

Den primära läkaren som behandlar patienten kommer att ansvara för förvaltningen av SE:erna.