Sammenlignende evaluering af MEBO-salve og topisk diltiazemsalve til behandling af akut analfissur (MEBO)

Prøvedesign: Dette forsøg er designet som et 1:1:1 randomiseret, kontrolleret, parallelt design. De primære endepunkter er ændring i smertescore og sårheling fra baseline til 1 uge fra undersøgelsens startdato; sekundære endepunkter er ændring i smertescore og sårheling 6 og 10 uger fra studiets startdato, defækationsbelastningsscore og patientens globale indtryk af bedring efter 10 uger.

Vurderinger og besøg: Patienten vil blive vurderet for smerte, sårheling, belastning under afføring, indtryk af bedring og uønskede hændelser i uge 1, 6 og 10 efter undersøgelsens startdato. Uddannet beboer eller forskningsassistent (RA) vil administrere spørgeskemaerne om smertescore, belastning under afføring og patientens globale indtryk af forbedring. Under opfølgningsbesøgene vil den gennemsnitlige score for hver af smerte- og afføringsbelastningsscorerne blive taget for de 3 seneste dage, som patienten har gjort afføring. Patienten vil få en papirdagbog til at registrere smertescore og belastningsscore under afføring 3 dage før det opfølgende klinikbesøg.

Prøvestørrelse: Efterforskerne vil designe dette overlegenhedsforsøg som tre-arms forsøg, hvor den ene arm er Diltiazem, den anden er MEBO, og den sidste er en kombination af begge. Det antages, at forskellen mellem smertescore mellem begge behandlinger vil være 0,5 point med en 1-punkts standardafvigelse på den numeriske vurderingsskala (5 for DTZ & 3 for kombinationsarm DTZ & MEBO), og ved at bruge en alfa på 0,05 og en potens på 80 %, er en stikprøvestørrelse på 47 patienter i hver arm nødvendig. Efter at have stået for et tab på 30 % til opfølgning, skal 61 patienter rekrutteres i hver arm. Det samlede antal patienter, der skal rekrutteres i de tre arme, er 183 patienter.

Rekruttering: På American University of Beirut Medical Center behandles patienter med akut analfissur i ambulatoriet (private og ambulatorier) på hospitalet af alle de almene kirurger. Patienterne vil blive introduceret til undersøgelsen af ​​deres behandlende læge. Hvis patienten accepterer at deltage, vil RA (en del af forskningsteamet) henvende sig og screene patienten i henhold til de definerede inklusions- og eksklusionskriterier. Hvis patienten findes kvalificeret til undersøgelsen, vil RA diskutere undersøgelsen og indhente hans/hendes informerede samtykke. Den forventede rekrutteringsrate er 4 patienter/uge. De første 2 besøg af patienten på klinikken i uge 1 & 6 fra studiets startdato er en del af den kliniske pleje, og patienten vil ikke blive refunderet for disse besøg. Det sidste besøg på klinikken, der finder sted i uge 10, vil være til opfølgning som led i forskningen, så patient og læge vil få refunderet henholdsvis befordring og faglige honorarer af forskningsbevillingen.

TILDELING AF INTERVENTIONER

Sekvensgenerering: Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt deres behandling i forholdet 1:1:1 i henhold til et computergenereret skema, stratificeret efter type behandling (MEBO eller DTZ), ved hjælp af permuterede blokke af variable størrelser.

Tildelingsskjulningsmekanisme: Tilfældig sekvensgenerering vil blive udvalgt af CRI biostatistiker ved hjælp af computersoftware. CRI-personen vil opbevare detaljer om blokering og blokstørrelser i et separat dokument, som er utilgængeligt for dem, der er involveret i undersøgelsen, så sørg for, at allokering skjules. CRI-personen vil ikke dele behandlingsinterventionen med undersøgelsens personale, før baseline-karakteristika er indsamlet, og patienten er rekrutteret til forsøget. Lægen vil kontakte CRI-biostatistikeren og modtage behandlingstildeling, så han/hun kan ordinere den salve, som patienten er randomiseret til.

Implementering: CRI-biostatistikeren, som ikke er involveret i denne undersøgelse, vil generere randomiseringssekvensen og holde fast i den. Patienten vil blive rekrutteret og givet samtykke uden nogen viden om deres tildelingsarm. Tildelingen vil kun blive afsløret til lægen til at administrere behandlingen.

Blindning: Lægen og patienten vil ikke blive blindet for tildelingen, men resten af ​​undersøgelsesteamet vil blive blindet. Det er svært at blinde lægen eller patienten på grund af den karakteristiske lugt af MEBO, der er let genkendelig. Også blindet for allokering er lægen, der vil vurdere for resultater, RA, der indsamler dataene, og dataanalytiker.

DATAINDSAMLING, STYRING OG ANALYSE

Dataindsamlingsmetoder: Data om grundlæggende demografi af forsøgspersonerne, relevante risikofaktorer, konfoundere og indikation for typen af ​​behandling vil blive indsamlet ved baseline ved hjælp af protokolspecifikke standardiserede case-rapportformularer (CRF). CRF vil blive udfyldt af RA direkte fra patienter efter informeret samtykke og før administration af behandlingen. De forskellige sektioner af disse data vil blive indsamlet på de forskellige tidspunkter af undersøgelsen ved hjælp af spørgeskemaer, der administreres af undersøgelsens RA til patienten. Evaluatorer anmodes om straks at udfylde en case-rapportformular, hver gang der udføres en resultatevaluering af et studieemne. Disse formularer vil blive afleveret i samme omgivelser til RA, som sørger for at opbevare dem. For at forbedre retention og overensstemmelse med undersøgelsen vil efterforskerne kontakte patienten på forhånd og hjælpe med at planlægge deres klinikbesøg til tiden for at indsamle resultaterne. Når en patient ikke overholder opfølgningsundersøgelserne, vil efterforskerne indsamle relevante data på telefonen (bilag C). For dem, der dropper undersøgelsen, vil efterforskerne analysere deres grundlæggende demografiske og sygdomsdata for at bestemme, om de ligner dem, der blev i undersøgelsen.

Datastyring: RA vil indtaste data fra CRF'erne på undersøgelsens data excel ark inden for 1 uge efter indsamlingen. Dataene vil blive indtastet manuelt to gange og uafhængigt af RA og et andet medlem af undersøgelsesteamet. Data vil først blive indtastet som de faktiske numeriske værdier eller kategoriske variabler. I sidste ende vil statistikeren kode alle data som forberedelse til analyse. Den primære investigator (PI) vil udføre stikprøvekontrol af dataene og vil ugentligt gennemgå alle CRF- og vurderingsindsamlingsark udført inden for hver uge. Hos AUBMC vil data blive gemt på AUB intranetserveren på PI'ens computer. Alle forskningsmedlemmer vil have adgang til dataene. Sagsrapportformularerne vil blive opbevaret i et aflåst skab på PI-kontoret 3 år efter offentliggørelsen af ​​undersøgelsesresultater. Efterforskerne vil levere en SOP, der detaljerer datahåndteringsproceduren for at sikre konsistens i tilfælde af en ændring i undersøgelsens medlemmer. Audits vil blive udført månedligt på 20 % af diagrammerne.

Statistiske metoder: Efterforskerne vil sammenligne de tre arme for de primære, sekundære og udforskende resultater. Efterforskerne vil bruge chi-square- eller Fischer-eksakte test, hvis det forventede antal af et af udfaldene er mindre end 5 pr. celle til analyse af forekomsten af ​​kategoriske udfald (som sårheling). Efterforskerne vil bruge den uafhængige t-test til analyse af de kontinuerlige resultater (såsom smertescore, defækationsbelastningsscore, Patient's Global Impression of Improvement). Efterforskerne vil beregne relativ risiko med tilsvarende 95 % konfidensintervaller for at sammenligne forekomsten af ​​de kategoriske udfald, mens de rapporterer en forskel i middelværdier for de kontinuerlige udfald. SPSS version 20 vil blive brugt til at udføre analysen. En 2-sidet p-værdi vil blive sat til 5%. Den univariate analyse vil blive udført separat for de to primære udfald og de tre sekundære udfald i uge 1, 6 og 10. Multivariat analyse for ændring i smertescore og sårheling vil blive udført ved hjælp af henholdsvis lineær regression og logistisk regression, kontrollerende for alder, køn, varigheden af ​​analfissuren siden præsentationen, indtagelse af smertestillende medicin (kun med smertescore), defækationsbelastningsscore. Efterforskerne vil udføre både ITT- og PP-analyser for alle resultatmål. ITT-analysen vil omfatte alle patienter randomiseret pr. arm. I tilfælde af behandlingssvigt i en af ​​armene, vil de, der skifter til en anden arm, stadig blive analyseret som en del af den arm, der initialt er randomiseret til. Flere imputationsmetoder vil blive brugt til at håndtere manglende data. For at vurdere effekten af ​​manglende data på analysen vil der blive udført følsomhedsanalyser. Undersøgelsens biostatistiker vil udføre det bedste scenarie, det værste scenarie og gruppegennemsnit. Efterforskerne vil vurdere de grundlæggende karakteristika for dem, der vil gå tabt for at følge op, hvilket vil hjælpe med at forstå, hvad de potentielle resultater var.

DATAOVERVÅGNING

Dataovervågningsudvalg: DMC vil være uafhængig af PI og finansiering af forsøget og sammensat af en kirurg, en internist, en sygeplejerske, en biostatistiker og en repræsentant fra patientadvokatkontoret på AUBMC. Internisten vil have en klinisk forskningsbaggrund. Sygeplejersken vælges fra de sengeliggende etager, for at sikre, at der ikke er interaktion med studiefag. Alle medlemmer bør ikke have nogen interessekonflikt relateret til undersøgelsen. DMC vil blive ledet af internisten, som skal føre et register over møderne og anbefalingerne til fremtidig reference. Da dette er et efterforsker-initieret forsøg, vil PI udpege DMC-medlemmerne. DMC mødes hver anden måned på tidspunkter for planlagte interimsanalyser og ved afslutning af undersøgelsen. DMC's primære rolle er at gennemgå akkumulerende data og advare styregruppen, hvis der er alarmerende forekomster af bivirkninger (SE) i en del af forsøget. Denne komité har ikke udøvende magt til at stoppe forsøget eller ændre behandlingen. Udvalget vil rapportere resultaterne til PI. Derudover vil DMC holde styr på optjeningsgraden.

Interimanalyse: Interimanalysen vil blive udført 3 gange gennem hele undersøgelsen; ved rekruttering af en fjerdedel, to fjerdedele og tre fjerdedele af undersøgelsespopulationen. Undersøgelsens biostatistiker, der er blind for behandlingstildelingerne, vil udføre den foreløbige analyse og vil bruge O'Brien Flemings stopregler. Undersøgelsens biostatistiker vil rapportere resultaterne af den foreløbige analyse til DMC fortroligt. Ved hver fortolkning af interimanalyse vil DMC advare PI, hvis den ene arm viser sig at være uden tvivl enten mere gavnlig eller mere skadelig end den anden arm. PI vil tage resultaterne af den foreløbige analyse, udtalelse fra DMC, og forskellige vigtige faktorer i betragtning for at beslutte om retssagens skæbne. Formanden for DMC vil overvåge ClinicalTrials.gov websted for registrering af nye forsøg og for nyligt rapporterede resultater fra forsøg, der behandler de samme spørgsmål som dette forsøg.

Skader: De negative virkninger kan være en del af resultatmålene beskrevet tidligere i protokollen eller andre ikke specificerede SE'er. Uanset hvad, vil enhver SE blive rapporteret, og forsøgspersonen vil blive styret i overensstemmelse med standarden for pleje eller den behandlende læges præferencer. I tilfælde af at der opstår bivirkninger uden for planlagt opfølgningstid, vil patienten blive tilset af den behandlende læge i et ekstra tillægsbesøg. De, der fejler (det vil sige dem, der ikke rapporterer nogen smerteforbedring efter to ugers behandling) fra enten MEBO- eller Diltiazem-armen vil blive skiftet til kombinationsarmen. Hvis disse patienter heller ikke bliver bedre efter 2 uger på kombinationsarmen, vil patienten blive tilbudt operation. Hvis patienten nægter at skifte til kombinationsarmen og ønsker at gå videre til operation med det samme, vil patienten blive henvist til operation. Ved svigt af behandlingen, som er efter 6 ugers behandling, vil patienten blive opereret. Patienten kan også blive opereret, hvis han/hun beslutter sig for at stoppe medicinsk behandling i behandlingsperioden og fortsætte til operation. Der er ingen standard for risikoen for, at topikal terapi ikke kræver operation. Derfor kan risikoen for fejl ikke vurderes ved brug af MEBO.

Den primære læge, der behandler patienten, vil være ansvarlig for forvaltningen af ​​SE'erne.