Avaliação comparativa da pomada MEBO e da pomada tópica de diltiazem no tratamento da fissura anal aguda (MEBO)

Desenho do ensaio: Este ensaio foi concebido como um desenho paralelo, randomizado, controlado 1:1:1. Os endpoints primários são alteração no escore de dor e cicatrização de feridas desde a linha de base até 1 semana a partir da data de início do estudo; os objetivos secundários são alteração no escore de dor e cicatrização de feridas em 6 e 10 semanas a partir da data de início do estudo, escore de esforço de defecação e impressão global do paciente de melhora em 10 semanas.

Avaliações e visitas: O paciente será avaliado quanto à dor, cicatrização de feridas, tensão durante a defecação, impressão de melhora e eventos adversos nas semanas 1, 6 e 10 após a data de início do estudo. Residente treinado ou assistente de pesquisa (RA) administrará os questionários sobre pontuação de dor, tensão durante a defecação e impressão global de melhora do paciente. Durante as visitas de acompanhamento, a pontuação média para cada uma das pontuações de dor e esforço para defecar será tomada para os 3 dias mais recentes em que o paciente defecou. O paciente receberá um diário em papel para registrar o escore de dor e o escore de tensão durante a defecação 3 dias antes da visita clínica de acompanhamento.

Tamanho da amostra: Os investigadores projetarão este ensaio de superioridade como ensaios de três braços, onde um braço é Diltiazem, o segundo é MEBO e o último é uma combinação de ambos. Assumindo que a diferença de pontuação de dor entre ambos os tratamentos será de 0,5 pontos com um desvio padrão de 1 ponto na escala de avaliação numérica (5 para DTZ e 3 para braço de combinação DTZ e MEBO), e usando um alfa de 0,05 e uma potência de 80 %, é necessário um tamanho de amostra de 47 pacientes em cada braço. Depois de contabilizar uma perda de acompanhamento de 30%, 61 pacientes precisarão ser recrutados em cada braço. O número total de pacientes a serem recrutados nos três braços é de 183 pacientes.

Recrutamento: No Centro Médico da Universidade Americana de Beirute, pacientes com fissura anal aguda são tratados no centro ambulatorial (clínicas privadas e ambulatoriais) do hospital por todos os cirurgiões gerais. Os pacientes serão apresentados ao estudo por seu médico assistente. Se o paciente concordar em participar, o RA (parte da equipe de pesquisa) abordará e fará a triagem do paciente de acordo com os critérios de inclusão e exclusão definidos. Se o paciente for considerado elegível para o estudo, o AR discutirá o estudo e obterá seu consentimento informado. A taxa de recrutamento esperada é de 4 pacientes/semana. As primeiras 2 visitas do paciente à clínica nas semanas 1 e 6 a partir da data de início do estudo fazem parte dos cuidados clínicos e o paciente não será reembolsado por essas visitas. A última visita à clínica que ocorrerá na semana 10 será para acompanhamento como parte da pesquisa, portanto, o paciente e o médico serão reembolsados ​​pelo transporte e honorários profissionais, respectivamente, pela bolsa de pesquisa.

ATRIBUIÇÃO DE INTERVENÇÕES

Geração de Sequência: Os participantes serão designados aleatoriamente para seu tratamento na proporção de 1:1:1, de acordo com uma programação gerada por computador, estratificada por tipo de tratamento (MEBO ou DTZ), usando blocos permutados de tamanhos variáveis.

Mecanismo de Ocultação de Alocação: A geração de sequência aleatória será selecionada pelo bioestatístico CRI usando um software de computador. A pessoa do CRI manterá os detalhes do bloqueio e tamanhos de bloco em um documento separado, indisponível para os envolvidos no estudo, para garantir a ocultação da alocação. A pessoa com CRI não compartilhará a intervenção de tratamento com a equipe do estudo até que as características basais sejam coletadas e o paciente seja recrutado para o estudo. O médico entrará em contato com o bioestatístico do CRI e receberá a alocação do tratamento, para que possa prescrever a pomada para a qual o paciente é randomizado.

Implementação: O bioestatístico do CRI, que não está envolvido neste estudo, irá gerar a sequência de randomização e mantê-la. O paciente será recrutado e consentido sem qualquer conhecimento sobre seu braço de alocação. A alocação será revelada apenas ao médico que administrará o tratamento.

Cegueira: O médico e o paciente não serão cegados quanto à alocação, mas o restante da equipe do estudo será cega. É difícil cegar o médico ou o paciente devido ao cheiro característico do MEBO que é facilmente reconhecível. Também cego para a alocação está o médico que avaliará os resultados, o RA que está coletando os dados e o analista de dados.

COLETA DE DADOS, GERENCIAMENTO E ANÁLISE

Métodos de coleta de dados: Os dados sobre dados demográficos básicos dos sujeitos do estudo, fatores de risco relevantes, fatores de confusão e indicação para o tipo de tratamento serão coletados no início do estudo usando formulários de relato de caso (CRF) padronizados específicos do protocolo. O CRF será preenchido pelo AR diretamente dos pacientes, após o consentimento informado e antes da administração do tratamento. As diferentes seções desses dados serão coletadas em diferentes pontos no tempo do estudo por meio de questionários administrados pelo RA do estudo ao paciente. Os avaliadores são solicitados a preencher imediatamente um formulário de relatório de caso sempre que uma avaliação de resultado em um assunto de estudo é realizada. Estes formulários serão entregues na mesma embalagem ao AR que se encarregará do seu armazenamento. Para melhorar a retenção e adesão ao estudo, os investigadores entrarão em contato com o paciente com antecedência e ajudarão a agendar suas visitas clínicas a tempo para coletar os resultados. Quando um paciente não cumprir os exames de acompanhamento, os investigadores coletarão os dados aplicáveis ​​​​por telefone (Apêndice C). Para aqueles que abandonam o estudo, os investigadores analisarão seus dados demográficos e de doenças básicos para determinar se são ou não semelhantes àqueles que permaneceram no estudo.

Gerenciamento de dados: O RA inserirá os dados dos CRFs na planilha Excel de dados do estudo dentro de 1 semana após sua coleta. Os dados serão inseridos manualmente duas vezes e de forma independente pelo RA e outro membro da equipe de estudo. Os dados serão inseridos como valores numéricos reais ou variáveis ​​categóricas, inicialmente. No final, o estatístico codificará todos os dados em preparação para a análise. O investigador principal (PI) realizará verificações pontuais nos dados e revisará semanalmente todos os CRF e as folhas de coleta de avaliação realizadas em cada semana. No AUBMC, os dados serão armazenados no servidor de intranet do AUB no computador do PI. Todos os membros da pesquisa terão acesso aos dados. Os Formulários de Relato de Caso serão armazenados em um armário trancado no escritório do PI 3 anos após a publicação dos resultados do estudo. Os investigadores fornecerão um SOP detalhando o procedimento de gerenciamento de dados para garantir consistência em caso de mudança nos membros do estudo. As auditorias serão realizadas mensalmente em 20% dos prontuários.

Métodos estatísticos: os investigadores irão comparar os três braços para os resultados primários, secundários e exploratórios. Os investigadores usarão o teste qui-quadrado ou exato de Fischer se a contagem esperada de qualquer um dos resultados for inferior a 5 por célula para análise da incidência de resultados categóricos (como cicatrização de feridas). Os investigadores usarão o teste t independente para análise dos resultados contínuos (como pontuação de dor, pontuação de esforço de defecação, impressão global de melhora do paciente). Os investigadores calcularão o risco relativo com intervalos de confiança correspondentes de 95% para comparar a incidência dos resultados categóricos enquanto relatam uma diferença nas médias para os resultados contínuos. SPSS versão 20 será usado para conduzir a análise. Um valor-p de 2 lados será definido em 5%. A análise univariada será realizada separadamente para os dois desfechos primários e os três desfechos secundários nas semanas 1, 6 e 10. A análise multivariada para mudança no escore de dor e cicatrização de feridas será realizada usando regressão linear e regressão logística, respectivamente, controlando para idade, sexo, duração da fissura anal desde a apresentação, ingestão de medicamentos analgésicos (somente com escore de dor), escore de defecação. Os investigadores realizarão análises ITT e PP para todas as medidas de resultado. A análise ITT incluirá todos os pacientes randomizados por braço. Em caso de falha do tratamento em um dos braços, aqueles que mudarão para outro braço ainda serão analisados ​​como parte do braço inicialmente randomizado. Múltiplos métodos de imputação serão usados ​​para lidar com dados ausentes. Para avaliar o efeito dos dados ausentes na análise, serão realizadas análises de sensibilidade. O bioestatístico do estudo realizará o melhor cenário de caso, pior cenário e médias de grupo. Os investigadores avaliarão as características basais daqueles que serão perdidos no acompanhamento, o que ajudará a entender quais foram os resultados potenciais.

MONITORAMENTO DE DADOS

Comitê de monitoramento de dados: O DMC será independente do PI e dos financiadores do estudo e será composto por um cirurgião, um internista, um enfermeiro, um bioestatístico e um representante do escritório de defesa do paciente da AUBMC. O internista terá experiência em pesquisa clínica. A enfermeira é escolhida nos andares de internação, para garantir que não haja interação com os sujeitos do estudo. Todos os membros não devem ter nenhum conflito de interesse relacionado ao estudo. O DMC será presidido pelo internista, que deve manter um registro das reuniões e recomendações para referência futura. Como este é um estudo iniciado pelo investigador, o PI indicará os membros do DMC. O DMC se reunirá a cada dois meses, em momentos de análise intermediária agendada e após a conclusão do estudo. A principal função do DMC é revisar os dados acumulados e alertar o comitê diretor se houver taxas alarmantes de efeitos colaterais (SE) em qualquer braço do estudo. Este comitê não tem poder executivo para interromper o estudo ou modificar o tratamento. O comitê reportará os resultados ao PI. Além disso, o DMC acompanhará a taxa de acumulação.

Análise Interina: A análise interina será feita 3 vezes ao longo do estudo; ao recrutar um quarto, dois quartos e três quartos da população do estudo. O bioestatístico do estudo que não conhece as alocações de tratamento conduzirá a análise intermediária e usará as regras de parada de O'Brien Fleming. O bioestatístico do estudo relatará os resultados da análise provisória ao DMC de forma confidencial. Em cada interpretação de análise intermediária, o DMC alertará o PI se um braço for considerado indubitavelmente mais benéfico ou mais prejudicial do que o outro braço. O PI levará em consideração os resultados da análise provisória, a opinião do DMC e vários fatores importantes para decidir sobre o destino do julgamento. O presidente do DMC monitorará o ClinicalTrials.gov site para registro de novos ensaios e para resultados recém-relatados de ensaios abordando questões semelhantes a este ensaio.

Danos: Os efeitos adversos podem fazer parte das medidas de resultado detalhadas anteriormente no protocolo ou outros SEs não especificados. De qualquer forma, qualquer SE será relatado e o sujeito será tratado de acordo com o padrão de atendimento ou a preferência do médico assistente. Caso algum efeito adverso surja fora do tempo de acompanhamento agendado, o paciente será atendido pelo médico assistente em uma consulta adicional. Aqueles que falham (ou seja, aqueles que não relatam nenhuma melhora da dor após duas semanas de tratamento) do braço MEBO ou do Diltiazem serão transferidos para o braço combinado. Se esses pacientes também não melhorarem após 2 semanas no braço combinado, será oferecida cirurgia ao paciente. Se o paciente se recusar a mudar para o braço combinado e desejar proceder à cirurgia imediatamente, o paciente será encaminhado para a cirurgia. Em caso de falha do tratamento, que ocorre após 6 semanas de tratamento, o paciente será submetido a cirurgia. O paciente também pode ser submetido a cirurgia caso decida interromper a terapia médica durante o período de tratamento e proceder à cirurgia. Não há padrão para o risco de falha da terapia tópica necessitar de cirurgia. Portanto, o risco de falha não pode ser avaliado com o uso de MEBO.

O médico principal que está tratando o paciente será responsável pela gestão dos SEs.