MEBO软膏与外用地尔硫卓软膏治疗急性肛裂的对比评价 (MEBO)

试验设计：本试验设计为 1:1:1 随机、对照、平行设计。 主要终点是疼痛评分和伤口愈合从基线到研究开始日期后 1 周的变化；次要终点是研究开始日期后 6 周和 10 周时疼痛评分和伤口愈合的变化、排便压力评分以及患者在 10 周时对改善的总体印象。

评估和访问：将在研究开始日期后的第 1、6 和 10 周评估患者的疼痛、伤口愈合、排便时的紧张、改善的印象和不良事件。 受过培训的住院医师或研究助理 (RA) 将对疼痛评分、排便时的紧张和患者对改善的整体印象进行问卷调查。 在随访期间，将对患者排便的最近 3 天的每项疼痛和排便紧张评分进行平均评分。 在后续门诊就诊前 3 天，将给患者一份纸质日记，记录排便时的疼痛评分和劳损评分。

样本量：研究人员将此优效性试验设计为三组试验，其中一支是地尔硫卓，第二支是 MEBO，最后一支是两者的组合。 假设两种治疗之间的疼痛评分差异为 0.5 分，数字评分量表的标准差为 1 分（DTZ 为 5，组合臂 DTZ 和 MEBO 为 3），并使用 0.05 的 alpha 和 80 的幂%，每组需要 47 名患者的样本量。 在考虑到 30% 的失访后，每组需要招募 61 名患者。 三组中招募的患者总数为 183 名患者。

招聘：在贝鲁特美国大学医学中心，急性肛裂患者在医院的门诊中心（私人诊所和门诊）接受所有普通外科医生的治疗。 患者将由他们的主治医师介绍到研究中。 如果患者同意参与，RA（研究团队的一部分）将根据定义的纳入和排除标准接触和筛选患者。 如果发现患者符合研究条件，RA 将讨论该研究并获得他/她的知情同意。 预期招募率为 4 名患者/周。 从研究开始之日起第 1 周和第 6 周，患者前 2 次到诊所就诊是临床护理的一部分，患者不会因这些就诊而获得报销。 将在第 10 周进行的最后一次诊所访问将作为研究的一部分进行随访，因此患者和医生将分别由研究资助报销交通费和专业费。

干预分配

序列生成：根据计算机生成的时间表，参与者将以 1:1:1 的比例随机分配到他们的治疗中，按治疗类型（MEBO 或 DTZ）分层，使用可变大小的排列块。

分配隐藏机制：随机序列生成将由CRI生物统计学家使用计算机软件选择。 CRI 人员将在单独的文件中保存区块和区块大小的详细信息，参与研究的人员无法获得，因此请确保分配隐藏。 在收集基线特征并将患者招募到试验中之前，CRI 人员不会与研究人员分享治疗干预。 医生将联系 CRI 生物统计学家并接受治疗分配，因此他/她可以开出随机分配给患者的药膏。

实施：未参与本研究的 CRI 生物统计学家将生成随机化序列并保留它。 患者将在不了解其分配组的情况下被招募和同意。 分配将只透露给进行治疗的医生。

盲法：医生和患者不会对分配失明，但研究团队的其他成员将失明。 MEBO特有的气味很容易辨认，因此很难使医生或患者失明。 同样对分配不知情的还有将评估结果的医生、收集数据的 RA 和数据分析师。

数据收集、管理和分析

数据收集方法：将使用特定于方案的标准化病例报告表 (CRF) 在基线收集有关研究对象的基本人口统计数据、相关风险因素、混杂因素和治疗类型的适应症。 CRF 将由 RA 在知情同意后和治疗前直接从患者那里完成。 该数据的不同部分将在研究的不同时间点通过研究 RA 对患者进行的问卷调查收集。 每次对研究对象进行结果评估时，要求评估人员立即填写病例报告表。 这些表格将以相同的方式交给负责存储它们的 RA。 为了提高研究的保留率和依从性，研究人员将提前联系患者，并帮助他们按时安排就诊以收集结果。 当患者未能遵守后续检查时，研究人员将通过电话收集适用数据（附录 C）。 对于退出研究的人，研究人员将分析他们的基本人口统计和疾病数据，以确定这些人是否与继续参加研究的人相似。

数据管理：RA 将在收集后 1 周内将 CRF 中的数据输入到研究数据 Excel 表中。 数据将由 RA 和研究团队的另一名成员独立手动输入两次。 最初，数据将作为实际数值或分类变量输入。 最后，统计人员将对所有数据进行编码，为分析做准备。 首席调查员 (PI) 将对数据进行抽查，并将每周审查所有 CRF 和每周执行的评估收集表。 在 AUBMC，数据将存储在 PI 计算机上的 AUB 内联网服务器上。 所有研究成员都可以访问数据。 病例报告表将在研究结果公布后 3 年保存在 PI 办公室的一个带锁的柜子里。 研究人员将提供详细说明数据管理程序的 SOP，以确保研究成员发生变化时的一致性。 审计将每月对 20% 的图表进行。

统计方法：研究人员将比较三组的主要、次要和探索性结果。 如果任何结果的预期计数小于每个单元格 5，研究人员将使用卡方检验或 Fischer 精确检验来分析分类结果（如伤口愈合）的发生率。 研究人员将使用独立的 t 检验来分析连续结果（如疼痛评分、排便紧张评分、患者对改善的整体印象）。 研究人员将计算相对风险和相应的 95% 置信区间，以比较分类结果的发生率，同时报告连续结果的均值差异。 将使用 SPSS 20 版进行分析。 2 侧 p 值将设置为 5%。 将在第 1、6 和 10 周分别对两个主要结果和三个次要结果进行单变量分析。 将分别使用线性回归和逻辑回归对疼痛评分和伤口愈合的变化进行多变量分析，控制年龄、性别、自就诊以来肛裂的持续时间、镇痛药物摄入量（仅与疼痛评分）、排便应变评分。 研究人员将对所有结果测量进行 ITT 和 PP 分析。 ITT 分析将包括每组随机分配的所有患者。 如果其中一个手臂的治疗失败，那些将切换到另一个手臂的人仍将作为最初随机分配到的手臂的一部分进行分析。 多重插补方法将用于处理缺失数据。 为了评估缺失数据对分析的影响，将进行敏感性分析。 研究生物统计学家将执行最佳情况、最坏情况和组平均值。 研究人员将评估失访者的基线特征，这将有助于了解潜在结果。

数据监控

数据监测委员会：DMC 将独立于试验的 PI 和资助者，由一名外科医生、一名内科医生、一名护士、一名生物统计学家和一名来自 AUBMC 患者宣传办公室的代表组成。 内科医生将具有临床研究背景。 护士是从住院楼层中挑选出来的，以确保与研究对象没有互动。 所有成员不应有任何与研究相关的利益冲突。 DMC 将由内科医生主持，内科医生必须保留会议记录和建议以供将来参考。 由于这是一项研究者发起的试验，因此 PI 将任命 DMC 成员。 DMC 将每隔一个月在预定的中期分析和研究结束时开会。 DMC 的主要作用是审查积累的数据，并在试验的任何一个组中出现惊人的副作用 (SE) 率时提醒指导委员会。 该委员会没有停止试验或修改治疗的执行权。 委员会将向 PI 报告结果。 此外，DMC 将跟踪应计利率。

期中分析：期中分析将在整个研究过程中进行 3 次；招募四分之一、四分之二和四分之三的研究人口。 对治疗分配视而不见的研究生物统计学家将进行中期分析并将使用 O'Brien Fleming 停止规则。 研究生物统计学家将向 DMC 秘密报告中期分析的结果。 在每次中期分析解释中，如果发现一只手臂比另一只手臂更有益或更有害，DMC 将提醒 PI。 PI 将考虑中期分析的结果、DMC 的意见以及决定试验命运的各种重要因素。 DMC 主席将监督 ClinicalTrials.gov 用于注册新试验和用于解决与本试验类似问题的试验的新报告结果的网站。

危害：不利影响可能是协议前面详述的结果措施的一部分或其他未指定的 SE。 无论哪种方式，任何 SE 都将被报告，并且受试者将根据护理标准或主治医师的偏好进行管理。 如果在预定的随访时间之外出现任何不良反应，治疗医师将在额外的附加访问中看到患者。 MEBO 或地尔硫卓组失败的患者（指治疗两周后未报告任何疼痛改善的患者）将切换到组合组。 如果这些患者在接受联合治疗 2 周后也未能改善，那么患者将接受手术。 如果患者拒绝切换到组合臂并希望立即进行手术，则患者将被引导进行手术。 如果治疗失败，即治疗 6 周后，患者将接受手术。 如果患者决定在治疗期间停止药物治疗并进行手术，他/她也可以接受手术。 对于局部治疗失败而需要手术的风险，没有标准。 因此，不能使用 MEBO 评估失败的风险。

治疗患者的主治医师将负责 SE 的管理。