Vergleichende Bewertung von MEBO-Salbe und topischer Diltiazem-Salbe bei der Behandlung von akuter Analfissur (MEBO)

Studiendesign: Diese Studie ist als 1:1:1 randomisiertes, kontrolliertes, paralleles Design konzipiert. Die primären Endpunkte sind die Veränderung des Schmerzscores und der Wundheilung vom Ausgangswert bis 1 Woche nach Studienbeginn; sekundäre Endpunkte sind die Veränderung des Schmerz-Scores und der Wundheilung 6 und 10 Wochen nach Studienbeginn, der Defäkationsbelastungs-Score und der Gesamteindruck des Patienten von einer Verbesserung nach 10 Wochen.

Beurteilungen und Besuche: Der Patient wird in den Wochen 1, 6 und 10 nach Studienbeginn auf Schmerzen, Wundheilung, Belastung während des Stuhlgangs, den Eindruck einer Besserung und unerwünschte Ereignisse untersucht. Ausgebildete Assistenzärzte oder Forschungsassistenten (RA) werden die Fragebögen zu Schmerzscore, Belastung während des Stuhlgangs und dem allgemeinen Eindruck der Verbesserung des Patienten ausfüllen. Während der Nachsorgeuntersuchungen wird die durchschnittliche Punktzahl für jeden Schmerz- und Defäkationsbelastungs-Score für die 3 letzten Tage, an denen der Patient Stuhlgang hatte, genommen. Der Patient erhält 3 Tage vor dem nächsten Besuch in der Klinik ein Papiertagebuch, um den Schmerz- und Belastungsindex während des Stuhlgangs aufzuzeichnen.

Stichprobengröße: Die Ermittler werden diese Überlegenheitsstudie als dreiarmige Studie gestalten, bei der ein Arm Diltiazem, der zweite MEBO und der letzte eine Kombination aus beiden ist. Unter der Annahme, dass der Schmerz-Score-Unterschied zwischen beiden Behandlungen 0,5 Punkte mit einer 1-Punkt-Standardabweichung auf der numerischen Bewertungsskala (5 für DTZ & 3 für den Kombinationsarm DTZ & MEBO) und unter Verwendung eines Alpha von 0,05 und einer Potenz von 80 beträgt % ist eine Stichprobengröße von 47 Patienten in jedem Arm erforderlich. Nach Berücksichtigung eines Verlusts von 30 % für die Nachsorge müssen 61 Patienten in jedem Arm rekrutiert werden. Die Gesamtzahl der zu rekrutierenden Patienten in den drei Armen beträgt 183 Patienten.

Rekrutierung: Am American University of Beirut Medical Center werden Patienten mit akuter Analfissur im ambulanten Zentrum (Privat- und Ambulanzen) des Krankenhauses von allen Allgemeinchirurgen behandelt. Die Patienten werden von ihrem behandelnden Arzt in die Studie eingeführt. Wenn der Patient der Teilnahme zustimmt, wird sich die RA (Teil des Forschungsteams) an den Patienten wenden und ihn gemäß den definierten Einschluss- und Ausschlusskriterien untersuchen. Wenn der Patient für die Studie geeignet ist, wird die RA die Studie besprechen und seine Einwilligung nach Aufklärung einholen. Die erwartete Rekrutierungsrate beträgt 4 Patienten/Woche. Die ersten 2 Besuche des Patienten in der Klinik in Woche 1 und 6 nach Beginn der Studie sind Teil der klinischen Versorgung und der Patient wird für diese Besuche nicht erstattet. Der letzte Besuch in der Klinik, der in Woche 10 stattfindet, dient der Nachsorge im Rahmen der Forschung, sodass dem Patienten und dem Arzt die Transport- bzw. Honorare durch das Forschungsstipendium erstattet werden.

ZUORDNUNG VON INTERVENTIONEN

Sequenzgenerierung: Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip ihrer Behandlung im Verhältnis 1:1:1 gemäß einem computergenerierten Plan zugewiesen, der nach Behandlungstyp (MEBO oder DTZ) geschichtet ist, wobei permutierte Blöcke unterschiedlicher Größe verwendet werden.

Zuordnungsverbergungsmechanismus: Zufallssequenzerzeugung wird durch CRI-Biostatistiker unter Verwendung von Computersoftware ausgewählt. Die CRI-Person wird Einzelheiten zu den Blockierungen und Blockgrößen in einem separaten Dokument aufbewahren, das den an der Studie Beteiligten nicht zugänglich ist, um sicherzustellen, dass die Zuordnung verschleiert wird. Die CRI-Person wird die Behandlungsintervention nicht mit dem Studienpersonal teilen, bis die Grundlinienmerkmale erfasst wurden und der Patient für die Studie rekrutiert wurde. Der Arzt wird sich mit dem CRI-Biostatistiker in Verbindung setzen und eine Behandlungszuteilung erhalten, damit er/sie die Salbe verschreiben kann, für die der Patient randomisiert wurde.

Durchführung: Der CRI-Biostatistiker, der nicht an dieser Studie beteiligt ist, wird die Randomisierungssequenz erstellen und aufbewahren. Der Patient wird ohne Kenntnis seines Zuteilungsarms rekrutiert und eingewilligt. Die Zuordnung wird nur dem behandelnden Arzt mitgeteilt.

Verblindung: Der Arzt und der Patient werden bezüglich der Zuteilung nicht verblindet, aber der Rest des Studienteams wird verblindet. Aufgrund des charakteristischen Geruchs von MEBO, der leicht erkennbar ist, ist es schwierig, den Arzt oder Patienten zu blenden. Auch der Arzt, der die Ergebnisse bewertet, der RA, der die Daten sammelt, und der Datenanalyst sind gegenüber der Zuordnung verblindet.

DATENSAMMLUNG, VERWALTUNG UND ANALYSE

Datenerhebungsmethoden: Daten zu grundlegenden demografischen Merkmalen der Studienteilnehmer, relevanten Risikofaktoren, Confoundern und Indikationen für die Art der Behandlung werden zu Studienbeginn unter Verwendung protokollspezifischer standardisierter Fallberichtsformulare (CRF) erhoben. Der CRF wird von der RA direkt von den Patienten nach Einverständniserklärung und vor der Verabreichung der Behandlung ausgefüllt. Die verschiedenen Abschnitte dieser Daten werden zu den verschiedenen Zeitpunkten der Studie durch Fragebögen erhoben, die von der Studien-RA an den Patienten verabreicht werden. Die Gutachter werden gebeten, jedes Mal, wenn eine Ergebnisbewertung zu einem Studiengegenstand durchgeführt wird, sofort ein Fallberichtsformular auszufüllen. Diese Formulare werden in gleicher Weise an die RA übergeben, die sich um deren Aufbewahrung kümmert. Um die Beibehaltung und Einhaltung der Studie zu verbessern, werden die Prüfärzte den Patienten im Voraus kontaktieren und helfen, ihre Klinikbesuche rechtzeitig zu planen, um die Ergebnisse zu sammeln. Wenn ein Patient die Nachsorgeuntersuchungen nicht einhält, sammeln die Prüfärzte die entsprechenden Daten am Telefon (Anhang C). Für diejenigen, die aus der Studie ausscheiden, werden die Ermittler ihre grundlegenden demografischen und Krankheitsdaten analysieren, um festzustellen, ob diese denen ähnlich sind, die an der Studie teilgenommen haben oder nicht.

Datenmanagement: Die RA gibt die Daten aus den CRFs innerhalb von 1 Woche nach ihrer Erfassung in das Excel-Blatt für Studiendaten ein. Die Daten werden manuell zweimal und unabhängig von der RA und einem anderen Mitglied des Studienteams eingegeben. Daten werden zunächst als tatsächliche numerische Werte oder kategoriale Variablen eingegeben. Am Ende kodiert der Statistiker alle Daten zur Vorbereitung der Analyse. Der Hauptprüfer (PI) führt stichprobenartige Kontrollen der Daten durch und überprüft wöchentlich alle CRF- und Bewertungserfassungsblätter, die innerhalb jeder Woche erstellt wurden. Bei AUBMC werden Daten auf dem AUB-Intranetserver auf dem Computer des PI gespeichert. Alle Forschungsmitglieder haben Zugriff auf die Daten. Die Fallberichtsformulare werden 3 Jahre nach Veröffentlichung der Studienergebnisse in einem verschlossenen Schrank im PI-Büro aufbewahrt. Die Prüfärzte stellen eine SOP bereit, in der das Datenverwaltungsverfahren detailliert beschrieben wird, um die Konsistenz im Falle eines Wechsels der Studienmitglieder sicherzustellen. Audits werden monatlich auf 20 % der Charts durchgeführt.

Statistische Methoden: Die Ermittler vergleichen die drei Arme für die primären, sekundären und explorativen Ergebnisse. Die Ermittler verwenden den Chi-Quadrat- oder den exakten Fischer-Test, wenn die erwartete Anzahl eines der Ergebnisse weniger als 5 pro Zelle beträgt, um die Häufigkeit kategorialer Ergebnisse (wie Wundheilung) zu analysieren. Die Ermittler verwenden den unabhängigen t-Test zur Analyse der kontinuierlichen Ergebnisse (wie Schmerz-Score, Defäkationsbelastungs-Score, Gesamteindruck des Patienten von der Verbesserung). Die Ermittler berechnen das relative Risiko mit entsprechenden 95 %-Konfidenzintervallen, um die Inzidenz der kategorialen Ergebnisse zu vergleichen, während sie einen Mittelwertunterschied für die kontinuierlichen Ergebnisse melden. Zur Durchführung der Analyse wird SPSS Version 20 verwendet. Ein zweiseitiger p-Wert wird auf 5 % festgelegt. Die univariate Analyse wird separat für die beiden primären Endpunkte und die drei sekundären Endpunkte in den Wochen 1, 6 und 10 durchgeführt. Eine multivariate Analyse zur Veränderung des Schmerzscores und der Wundheilung wird unter Verwendung von linearer Regression bzw. logistischer Regression durchgeführt, wobei Alter, Geschlecht, Dauer der Analfissur seit Präsentation, Einnahme von Analgetika (nur mit Schmerzscore), Defäkationsbelastungsscore kontrolliert werden. Die Ermittler führen sowohl ITT- als auch PP-Analysen für alle Ergebnismessungen durch. Die ITT-Analyse umfasst alle pro Arm randomisierten Patienten. Im Falle eines Behandlungsversagens in einem der Arme werden diejenigen, die zu einem anderen Arm wechseln, weiterhin als Teil des ursprünglich randomisierten Arms analysiert. Um fehlende Daten zu verarbeiten, werden mehrere Imputationsmethoden verwendet. Um die Auswirkung fehlender Daten auf die Analyse zu beurteilen, werden Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Der Biostatistiker der Studie führt das Best-Case-Szenario, das Worst-Case-Szenario und Gruppendurchschnitte durch. Die Ermittler werden die Grundlinienmerkmale derjenigen bewerten, die für die Nachverfolgung verloren gehen, was helfen würde, die möglichen Ergebnisse zu verstehen.

DATENÜBERWACHUNG

Datenüberwachungsausschuss: Das DMC wird unabhängig von den PI und den Geldgebern der Studie sein und sich aus einem Chirurgen, einem Internisten, einer Krankenschwester, einem Biostatistiker und einem Vertreter der Patientenvertretung des AUBMC zusammensetzen. Der Internist hat einen klinischen Forschungshintergrund. Die Krankenschwester wird aus den stationären Stockwerken ausgewählt, um sicherzustellen, dass es keine Interaktion mit den Studienteilnehmern gibt. Alle Mitglieder sollten keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit der Studie haben. Den Vorsitz des DMC führt der Internist, der Aufzeichnungen über die Sitzungen und Empfehlungen zur späteren Bezugnahme führen muss. Da es sich um eine Prüfer-initiierte Studie handelt, wird der PI die DMC-Mitglieder ernennen. Das DMC trifft sich alle zwei Monate zu den Zeiten der geplanten Zwischenanalyse und nach Abschluss der Studie. Die Hauptaufgabe des DMC besteht darin, die sich anhäufenden Daten zu überprüfen und den Lenkungsausschuss zu benachrichtigen, wenn es in irgendeinem Arm der Studie alarmierende Nebenwirkungsraten (SE) gibt. Dieses Komitee hat keine Exekutivbefugnis, um die Studie zu stoppen oder die Behandlung zu ändern. Das Komitee wird die Ergebnisse dem PI melden. Darüber hinaus verfolgt das DMC die Rückstellungsrate.

Zwischenanalyse: Die Zwischenanalyse wird während der gesamten Studie dreimal durchgeführt; bei der Rekrutierung von Viertel, zwei Vierteln und drei Vierteln der Studienpopulation. Der Biostatistiker der Studie, der die Behandlungszuweisungen nicht kennt, führt die Zwischenanalyse durch und verwendet die Stoppregeln von O'Brien Fleming. Der Studienbiostatistiker wird die Ergebnisse der Zwischenanalyse dem DMC vertraulich melden. Bei jeder Interpretation der Interimsanalyse benachrichtigt das DMC den PI, wenn festgestellt wird, dass ein Arm zweifelsfrei entweder vorteilhafter oder schädlicher ist als der andere Arm. Der PI wird die Ergebnisse der Zwischenanalyse, die Meinung des DMC und verschiedene wichtige Faktoren berücksichtigen, um über das Schicksal der Studie zu entscheiden. Der Vorsitzende des DMC wird ClinicalTrials.gov überwachen Website für die Registrierung neuer Studien und für neu gemeldete Ergebnisse von Studien, die sich mit ähnlichen Fragen wie diese Studie befassen.

Schäden: Die unerwünschten Wirkungen können Teil der zuvor im Protokoll beschriebenen Ergebnismessungen oder anderer nicht spezifizierter SEs sein. In jedem Fall wird jede SE gemeldet und das Subjekt wird gemäß dem Behandlungsstandard oder der Präferenz des behandelnden Arztes behandelt. Falls Nebenwirkungen außerhalb der geplanten Nachsorgezeit auftreten, wird der Patient in einer zusätzlichen Zusatzvisite vom behandelnden Arzt untersucht. Diejenigen, die entweder im MEBO- oder im Diltiazem-Arm versagen (d. h. diejenigen, die nach zweiwöchiger Behandlung keine Schmerzverbesserung melden), werden auf den Kombinationsarm umgestellt. Wenn sich diese Patienten auch nach 2 Wochen auf dem Kombinationsarm nicht bessern, wird dem Patienten eine Operation angeboten. Wenn der Patient sich weigert, zum Kombinationsarm zu wechseln und sofort mit der Operation fortfahren möchte, wird der Patient zur Operation überwiesen. Im Falle eines Versagens der Behandlung, dh nach 6-wöchiger Behandlung, wird der Patient operiert. Der Patient kann sich auch einer Operation unterziehen, falls er sich entscheidet, die medizinische Therapie während des Behandlungszeitraums abzubrechen und mit der Operation fortzufahren. Es gibt keinen Standard für das Risiko des Versagens einer topischen Therapie, eine Operation erforderlich zu machen. Daher kann das Ausfallrisiko bei der Verwendung von MEBO nicht bewertet werden.

Der behandelnde Hausarzt ist für das Management der SEs verantwortlich.