Valutazione comparativa dell'unguento MEBO e dell'unguento topico al diltiazem nel trattamento della ragade anale acuta (MEBO)

Disegno dello studio: questo studio è progettato come un disegno parallelo 1:1:1 randomizzato, controllato. Gli endpoint primari sono la variazione del punteggio del dolore e la guarigione della ferita dal basale a 1 settimana dalla data di inizio dello studio; gli endpoint secondari sono la variazione del punteggio del dolore e la guarigione della ferita a 6 e 10 settimane dalla data di inizio dello studio, il punteggio della defecazione e l'impressione globale di miglioramento del paziente a 10 settimane.

Valutazioni e visite: il paziente verrà valutato per dolore, guarigione della ferita, tensione durante la defecazione, impressione di miglioramento ed eventi avversi alle settimane 1, 6 e 10 dopo la data di inizio dello studio. Residente addestrato o assistente di ricerca (RA) somministrerà i questionari sul punteggio del dolore, lo sforzo durante la defecazione e l'impressione globale di miglioramento del paziente. Durante le visite di follow-up, verrà preso il punteggio medio per ciascuno dei punteggi del dolore e dello sforzo di defecazione per gli ultimi 3 giorni in cui il paziente ha defecato. Al paziente verrà consegnato un diario cartaceo per registrare il punteggio del dolore e il punteggio dello sforzo durante la defecazione 3 giorni prima della visita clinica di follow-up.

Dimensione del campione: gli investigatori progetteranno questo studio di superiorità come studi a tre bracci, in cui un braccio è Diltiazem, il secondo è MEBO e l'ultimo è una combinazione di entrambi. Supponendo che la differenza del punteggio del dolore tra i due trattamenti sia di 0,5 punti con una deviazione standard di 1 punto sulla scala di valutazione numerica (5 per DTZ e 3 per braccio combinato DTZ e MEBO), e utilizzando un alfa di 0,05 e una potenza di 80 %, è necessaria una dimensione del campione di 47 pazienti in ciascun braccio. Dopo aver tenuto conto di una perdita del 30% al follow-up, sarà necessario reclutare 61 pazienti in ciascun braccio. Il numero totale di pazienti da reclutare nei tre bracci è di 183 pazienti.

Reclutamento: presso l'American University of Beirut Medical Center, i pazienti con ragade anale acuta vengono curati presso il centro ambulatoriale (cliniche private e ambulatoriali) dell'ospedale da tutti i chirurghi generali. I pazienti saranno introdotti allo studio dal loro medico curante. Se il paziente accetta di partecipare, l'AR (parte del gruppo di ricerca) si avvicinerà e selezionerà il paziente in base ai criteri di inclusione ed esclusione definiti. Se il paziente viene ritenuto idoneo per lo studio, l'AR discuterà lo studio e otterrà il suo consenso informato. Il tasso di reclutamento previsto è di 4 pazienti/settimana. Le prime 2 visite del paziente alla clinica alle settimane 1 e 6 dalla data di inizio dello studio fanno parte dell'assistenza clinica e il paziente non sarà rimborsato per queste visite. L'ultima visita alla clinica che avrà luogo alla settimana 10 sarà per il follow-up come parte della ricerca, quindi il paziente e il medico saranno rimborsati rispettivamente per il trasporto e le spese professionali dalla borsa di ricerca.

ASSEGNAZIONE DEGLI INTERVENTI

Generazione di sequenze: i partecipanti verranno assegnati in modo casuale al loro trattamento in un rapporto 1: 1: 1, secondo un programma generato dal computer, stratificato per tipo di trattamento (MEBO o DTZ), utilizzando blocchi permutati di dimensioni variabili.

Meccanismo di occultamento dell'allocazione: la generazione di sequenze casuali sarà selezionata dal biostatistico CRI utilizzando il software del computer. La persona CRI conserverà i dettagli del blocco e delle dimensioni del blocco in un documento separato non disponibile per coloro che sono coinvolti nello studio, in modo da garantire l'occultamento dell'allocazione. La persona CRI non condividerà l'intervento di trattamento con il personale dello studio fino a quando non saranno raccolte le caratteristiche di base e il paziente non sarà reclutato nella sperimentazione. Il medico contatterà il biostatistico CRI e riceverà l'assegnazione del trattamento, in modo che possa prescrivere l'unguento a cui il paziente è randomizzato.

Implementazione: il biostatistico CRI, che non è coinvolto in questo studio, genererà la sequenza di randomizzazione e la manterrà. Il paziente verrà reclutato e acconsentito senza alcuna conoscenza del braccio di assegnazione. L'assegnazione verrà rivelata solo al medico che somministra il trattamento.

Accecamento: il medico e il paziente non saranno all'oscuro dell'assegnazione, ma il resto del team dello studio sarà all'oscuro. È difficile accecare il medico o il paziente a causa dell'odore caratteristico di MEBO che è facilmente riconoscibile. Anche cieco all'allocazione è il medico che valuterà i risultati, l'AR che sta raccogliendo i dati e l'analista dei dati.

RACCOLTA, GESTIONE E ANALISI DEI DATI

Metodi di raccolta dei dati: i dati sui dati demografici di base dei soggetti dello studio, i fattori di rischio rilevanti, i fattori confondenti e l'indicazione per il tipo di trattamento saranno raccolti al basale utilizzando moduli di segnalazione di casi standardizzati specifici del protocollo (CRF). Il CRF sarà completato dalla RA direttamente dai pazienti, dopo il consenso informato e prima della somministrazione del trattamento. Le diverse sezioni di tali dati saranno raccolte nei diversi momenti dello studio mediante questionari somministrati dalla RA dello studio al paziente. I valutatori sono invitati a compilare immediatamente un case report form ogni volta che viene eseguita una valutazione di esito su un soggetto di studio. Tali moduli verranno consegnati nello stesso ambiente alla RA che si occuperà di conservarli. Per migliorare la conservazione e la conformità allo studio, gli investigatori contatteranno il paziente in anticipo e aiuteranno a programmare le loro visite cliniche in tempo per raccogliere i risultati. Quando un paziente non rispetta gli esami di follow-up, gli investigatori raccoglieranno i dati applicabili al telefono (Appendice C). Per coloro che abbandonano lo studio, gli investigatori analizzeranno i loro dati demografici e di malattia di base per determinare se sono simili o meno a coloro che sono rimasti nello studio.

Gestione dei dati: la RA inserirà i dati dei CRF sul foglio excel dei dati dello studio entro 1 settimana dalla raccolta. I dati verranno inseriti manualmente due volte e indipendentemente dalla RA e da un altro membro del team di studio. I dati verranno immessi inizialmente come valori numerici effettivi o variabili categoriali. Alla fine, lo statistico codificherà tutti i dati in preparazione per l'analisi. Il ricercatore principale (PI) eseguirà controlli a campione sui dati e rivedrà settimanalmente tutti i CRF e i fogli di raccolta delle valutazioni eseguiti entro ogni settimana. Presso AUBMC, i dati verranno archiviati sul server intranet AUB sul computer del PI. Tutti i membri della ricerca avranno accesso ai dati. I Case Report Forms saranno conservati in un armadietto chiuso a chiave nell'ufficio PI 3 anni dopo la pubblicazione dei risultati dello studio. Gli investigatori forniranno una SOP che dettaglia la procedura di gestione dei dati per garantire la coerenza in caso di cambiamento nei membri dello studio. Gli audit saranno eseguiti mensilmente sul 20% dei grafici.

Metodi statistici: gli investigatori confronteranno i tre bracci per i risultati primari, secondari ed esplorativi. Gli investigatori utilizzeranno il test esatto del chi-quadrato o di Fischer se il conteggio previsto di uno qualsiasi dei risultati è inferiore a 5 per cella per l'analisi dell'incidenza dei risultati categorici (come la guarigione della ferita). Gli investigatori utilizzeranno il test t indipendente per l'analisi dei risultati continui (come il punteggio del dolore, il punteggio della defecazione, l'impressione globale di miglioramento del paziente). Gli investigatori calcoleranno il rischio relativo con i corrispondenti intervalli di confidenza del 95% per confrontare l'incidenza degli esiti categorici riportando una differenza nelle medie per gli esiti continui. La versione 20 di SPSS verrà utilizzata per condurre l'analisi. Un valore p bilaterale sarà fissato al 5%. L'analisi univariata verrà eseguita separatamente per i due esiti primari e i tre esiti secondari alle settimane 1, 6 e 10. L'analisi multivariata per la variazione del punteggio del dolore e la guarigione della ferita verrà eseguita utilizzando rispettivamente la regressione lineare e la regressione logistica, controllando per età, sesso, durata della ragade anale dalla presentazione, assunzione di farmaci analgesici (solo con punteggio del dolore), punteggio della defecazione. Gli investigatori eseguiranno sia l'analisi ITT che PP per tutte le misure di esito. L'analisi ITT includerà tutti i pazienti randomizzati per braccio. In caso di fallimento del trattamento in uno dei bracci, coloro che passeranno ad un altro braccio saranno comunque analizzati come parte del braccio inizialmente randomizzato a. Verranno utilizzati più metodi di imputazione per gestire i dati mancanti. Per valutare l'effetto dei dati mancanti sull'analisi, verranno eseguite analisi di sensibilità. Il biostatistico dello studio eseguirà lo scenario migliore, lo scenario peggiore e le medie di gruppo. Gli investigatori valuteranno le caratteristiche di base di coloro che andranno persi al follow-up, il che aiuterebbe a capire quali fossero i potenziali risultati.

MONITORAGGIO DEI DATI

Comitato di monitoraggio dei dati: il DMC sarà indipendente dal PI e dai finanziatori dello studio e composto da un chirurgo, un internista, un'infermiera, un biostatistico e un rappresentante dell'ufficio di difesa dei pazienti presso l'AUBMC. L'internista avrà un background di ricerca clinica. L'infermiere viene scelto tra i piani di degenza, per assicurarsi che non ci sia interazione con i soggetti dello studio. Tutti i membri non dovrebbero avere alcun conflitto di interessi relativo allo studio. Il DMC sarà presieduto dall'internista, che deve tenere un registro degli incontri e delle raccomandazioni per riferimento futuro. Poiché si tratta di uno studio avviato dall'investigatore, il PI nominerà i membri del DMC. Il DMC si incontrerà a mesi alterni, in occasione dell'analisi intermedia programmata e al termine dello studio. Il ruolo principale del DMC è rivedere i dati accumulati e avvisare il comitato direttivo se ci sono tassi allarmanti di effetti collaterali (SE) in qualsiasi braccio della sperimentazione. Questo comitato non ha potere esecutivo per fermare il processo o modificare il trattamento. Il comitato riferirà i risultati al PI. Inoltre, il DMC terrà traccia del tasso di competenza.

Analisi intermedia: l'analisi intermedia verrà eseguita 3 volte durante lo studio; al reclutamento di un quarto, due quarti e tre quarti della popolazione dello studio. Il biostatistico dello studio che è cieco rispetto alle allocazioni del trattamento condurrà l'analisi ad interim e utilizzerà le regole di arresto di O'Brien Fleming. Il biostatistico dello studio riferirà i risultati dell'analisi ad interim al DMC in modo confidenziale. Ad ogni interpretazione dell'analisi intermedia, il DMC avviserà il PI se un braccio risulta essere senza dubbio più vantaggioso o più dannoso dell'altro braccio. Il PI prenderà in considerazione i risultati dell'analisi ad interim, l'opinione del DMC e vari fattori importanti per decidere sul destino del processo. Il presidente del DMC monitorerà ClinicalTrials.gov sito web per la registrazione di nuovi studi e per i nuovi risultati riportati da studi che affrontano domande simili a questo studio.

Danni: gli effetti avversi possono far parte delle misure di esito descritte in precedenza nel protocollo o in altri SE non specificati. In ogni caso, verrà segnalato qualsiasi SE e il soggetto sarà gestito secondo lo standard di cura o la preferenza del medico curante. Nel caso in cui si verifichino effetti avversi al di fuori del tempo di follow-up programmato, il paziente verrà visitato dal medico curante in una visita aggiuntiva aggiuntiva. Coloro che falliscono (ovvero coloro che non riportano alcun miglioramento del dolore dopo due settimane di trattamento) dal braccio MEBO o dal braccio Diltiazem passeranno al braccio combinato. Se anche questi pazienti non migliorano dopo 2 settimane nel braccio di combinazione, al paziente verrà offerto un intervento chirurgico. Se il paziente rifiuta di passare al braccio combinato e desidera procedere immediatamente all'intervento chirurgico, verrà indirizzato all'intervento. In caso di fallimento del trattamento, ovvero dopo 6 settimane di trattamento, il paziente verrà sottoposto a intervento chirurgico. Il paziente può anche essere sottoposto a intervento chirurgico nel caso in cui decida di interrompere la terapia medica durante il periodo di trattamento e procedere all'intervento chirurgico. Non esiste uno standard per il rischio che la terapia topica non richieda un intervento chirurgico. Pertanto, il rischio di fallimento non può essere valutato con l'uso di MEBO.

Il medico di base che ha in cura il paziente sarà responsabile della gestione degli SE.