Srovnávací hodnocení MEBO masti a topické diltiazemové masti v léčbě akutní anální fisury (MEBO)

Design studie: Tato studie je navržena jako randomizovaný, kontrolovaný, paralelní design 1:1:1. Primárními cílovými body jsou změna skóre bolesti a hojení ran od výchozího stavu do 1 týdne od data zahájení studie; sekundární koncové body jsou změna ve skóre bolesti a hojení ran po 6 a 10 týdnech od data zahájení studie, skóre defekačního napětí a celkový dojem pacienta o zlepšení po 10 týdnech.

Hodnocení a návštěvy: Pacient bude hodnocen na bolest, hojení ran, napětí během defekace, dojem zlepšení a nežádoucí příhody v týdnech 1, 6 a 10 po datu zahájení studie. Vyškolený rezident nebo výzkumný asistent (RA) bude spravovat dotazníky o skóre bolesti, zátěži během defekace a celkovém dojmu pacienta o zlepšení. Během následných návštěv bude průměrné skóre pro každé skóre bolesti a defekačního napětí vzato za 3 poslední dny, kdy se pacient vykakal. Pacient dostane papírový deník, do kterého bude zaznamenáno skóre bolesti a skóre napětí během defekace 3 dny před následnou návštěvou kliniky.

Velikost vzorku: Vyšetřovatelé navrhnou tento pokus o nadřazenosti jako tříramenný pokus, kde jedno rameno je diltiazem, druhé je MEBO a poslední je kombinace obou. Za předpokladu, že rozdíl ve skóre bolesti mezi oběma léčbami bude 0,5 bodu s 1bodovou směrodatnou odchylkou na číselné stupnici hodnocení (5 pro DTZ & 3 pro kombinovanou paži DTZ & MEBO), a s použitím alfa 0,05 a mocniny 80 %, je zapotřebí velikost vzorku 47 pacientů v každém rameni. Po započtení 30% ztráty na sledování bude potřeba získat 61 pacientů v každé větvi. Celkový počet pacientů, kteří mají být přijati do tří ramen, je 183 pacientů.

Nábor: V lékařském centru Americké univerzity v Bejrútu jsou pacienti s akutní anální fisurou ošetřováni v ambulantním centru (soukromé a ambulantní kliniky) nemocnice všemi praktickými chirurgy. Pacienty uvede do studie jejich ošetřující lékař. Pokud pacient souhlasí s účastí, RA (součást výzkumného týmu) přistoupí k pacientovi a provede screening podle definovaných kritérií pro zařazení a vyloučení. Pokud je pacient shledán způsobilým pro studii, RA studii prodiskutuje a získá jeho/její informovaný souhlas. Předpokládaná míra náboru je 4 pacienti/týden. První 2 návštěvy pacienta na klinice v týdnech 1 a 6 od data zahájení studie jsou součástí klinické péče a tyto návštěvy nebudou pacientovi hrazeny. Poslední návštěva kliniky, která se uskuteční v 10. týdnu, bude následná v rámci výzkumu, takže pacientovi a lékaři budou z výzkumného grantu hrazeny náklady na dopravu a odborné poplatky.

PŘIDĚLOVÁNÍ ZÁSAHŮ

Generování sekvencí: Účastníci budou náhodně přiřazeni ke své léčbě v poměru 1:1:1 podle počítačově generovaného plánu, stratifikovaného podle typu léčby (MEBO nebo DTZ), pomocí permutovaných bloků různých velikostí.

Alokační skrytý mechanismus: Generování náhodné sekvence bude vybráno biostatistikem CRI pomocí počítačového softwaru. Osoba CRI bude uchovávat podrobnosti o blokování a velikostech bloků v samostatném dokumentu, který není k dispozici osobám zapojeným do studie, aby bylo zajištěno utajení přidělení. Osoba CRI nebude sdílet léčebný zásah s personálem studie, dokud nebudou shromážděny základní charakteristiky a pacient nebude zařazen do studie. Lékař bude kontaktovat biostatistika CRI a obdrží přidělení léčby, aby mohl předepsat mast, do které je pacient randomizován.

Realizace: Biostatistik CRI, který není zapojen do této studie, vygeneruje randomizační sekvenci a bude ji uchovávat. Pacient bude přijat a schválen bez jakýchkoliv znalostí o jeho alokační větvi. Přidělení bude odhaleno pouze lékaři, aby provedl léčbu.

Zaslepení: Lékař a pacient nebudou zaslepeni k alokaci, ale zbytek studijního týmu bude zaslepen. Je obtížné oslepnout lékaře nebo pacienta kvůli charakteristickému zápachu MEBO, který je snadno rozpoznatelný. Také je zaslepený lékař, který bude hodnotit výsledky, RA, která shromažďuje data, a datový analytik.

SBĚR, SPRÁVA A ANALÝZA DAT

Metody sběru dat: Data o základních demografických údajích zkoumaných subjektů, relevantních rizikových faktorech, nejasnostech a indikaci pro typ léčby budou shromážděna na začátku pomocí standardních formulářů kazuistik specifických pro protokol (CRF). CRF vyplní RA přímo od pacientů po informovaném souhlasu a před podáním léčby. Různé části těchto dat budou shromážděny v různých okamžicích studie pomocí dotazníků, které pacientovi poskytne studie RA. Hodnotitelé jsou požádáni, aby okamžitě vyplnili formulář případové zprávy pokaždé, když je provedeno hodnocení výsledku u předmětu studie. Tyto formuláře budou ve stejném nastavení předány KÚ, která se postará o jejich uložení. Aby se zlepšilo uchování a dodržování studie, vyšetřovatelé budou pacienta kontaktovat předem a pomohou mu včas naplánovat návštěvy kliniky, aby shromáždili výsledky. Pokud pacient nevyhoví následným vyšetřením, vyšetřovatelé shromáždí příslušné údaje po telefonu (příloha C). U těch, kteří odstoupí ze studie, budou vyšetřovatelé analyzovat jejich základní demografické údaje a údaje o chorobách, aby určili, zda jsou podobné těm, kteří ve studii zůstali, či nikoli.

Správa dat: RA vloží data z CRF do excelového listu studijních dat do 1 týdne od jejich sběru. Údaje budou ručně zadávány dvakrát a nezávisle RA a další člen studijního týmu. Data budou zpočátku zadána jako skutečné číselné hodnoty nebo kategorické proměnné. Nakonec statistik zakóduje všechna data při přípravě na analýzu. Hlavní řešitel (PI) provede namátkové kontroly dat a každý týden přezkoumá všechny sběrné listy CRF a hodnocení provedené v rámci každého týdne. V AUBMC budou data uložena na intranetovém serveru AUB v počítači PI. K datům budou mít přístup všichni členové výzkumu. Formuláře kazuistiky budou uloženy v uzamčené skříni v kanceláři PI 3 roky po zveřejnění výsledků studie. Zkoušející poskytnou SOP podrobně popisující postup správy dat, aby byla zajištěna konzistence v případě změny členů studie. Audity budou prováděny měsíčně na 20 % grafů.

Statistické metody: vyšetřovatelé budou porovnávat tři ramena pro primární, sekundární a explorační výsledky. Vyšetřovatelé použijí chí-kvadrát nebo Fischerův exaktní test, pokud je očekávaný počet kteréhokoli z výsledků menší než 5 na buňku pro analýzu výskytu kategorických výsledků (jako je hojení ran). Vyšetřovatelé použijí nezávislý t-test pro analýzu kontinuálních výsledků (jako je skóre bolesti, skóre napětí při defekaci, celkový dojem pacienta ze zlepšení). Vyšetřovatelé vypočítají relativní riziko s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti, aby porovnali výskyt kategorických výsledků a zároveň uvedli rozdíl v průměrech pro kontinuální výsledky. K provedení analýzy bude použita verze SPSS 20. Oboustranná p-hodnota bude nastavena na 5 %. Jednorozměrná analýza bude provedena samostatně pro dva primární výsledky a tři sekundární výsledky v týdnech 1, 6 a 10. Vícerozměrná analýza pro změnu skóre bolesti a hojení ran bude provedena pomocí lineární regrese a logistické regrese, v daném pořadí, s kontrolou věku, pohlaví, trvání anální trhliny od prezentace, příjmu analgetických léků (pouze se skóre bolesti), skóre napětí při defekaci. Vyšetřovatelé provedou analýzu ITT i PP pro všechna výsledná měření. Analýza ITT bude zahrnovat všechny pacienty randomizované na rameno. V případě selhání léčby v jednom z ramen budou ti, kteří přejdou do jiného ramene, stále analyzováni jako část ramene původně randomizovaného. Pro zpracování chybějících dat bude použito více imputačních metod. Pro posouzení vlivu chybějících dat na analýzu budou provedeny analýzy citlivosti. Biostatistik studie provede nejlepší scénář, nejhorší scénář a skupinové průměry. Vyšetřovatelé posoudí základní charakteristiky těch, kteří budou ztraceni ve sledování, což by pomohlo pochopit, jaké byly potenciální výsledky.

MONITOROVÁNÍ DAT

Výbor pro monitorování dat: DMC bude nezávislá na PI a sponzorech studie a bude složena z chirurga, internisty, sestry, biostatistika a zástupce z kanceláře pro advokacii pacientů v AUBMC. Internista bude mít klinický výzkum. Sestra je vybírána z lůžkových pater, aby bylo zajištěno, že nedochází k interakci se studovanými subjekty. Všichni členové by neměli mít žádný střet zájmů související se studií. DMC bude předsedat internista, který musí uchovávat záznamy ze schůzek a doporučení pro budoucí použití. Vzhledem k tomu, že se jedná o zkoušku iniciovanou vyšetřovatelem, jmenuje členy DMC PI. DMC se bude scházet každý druhý měsíc v době plánované průběžné analýzy a po ukončení studie. Primární úlohou DMC je kontrolovat hromadící se údaje a varovat řídící výbor, pokud se v jakékoli části studie vyskytnou alarmující míry vedlejších účinků (SE). Tento výbor nemá výkonnou moc zastavit soud nebo upravit léčbu. O výsledcích bude komise informovat PI. Kromě toho bude DMC sledovat akruální sazbu.

Průběžná analýza: Průběžná analýza bude provedena třikrát v průběhu studie; při náboru čtvrtiny, dvou čtvrtin a tří čtvrtin studované populace. Biostatistik studie, který je slepý k alokaci léčby, provede průběžnou analýzu a použije pravidla O'Brien Fleming pro zastavení. Biostatistik studie bude důvěrně hlásit výsledky průběžné analýzy DMC. Při každé interpretaci průběžné analýzy DMC upozorní PI, pokud se zjistí, že jedno rameno je nepochybně prospěšnější nebo škodlivější než rameno druhé. PI vezme v úvahu výsledky prozatímní analýzy, názor DMC a různé důležité faktory, aby rozhodl o osudu soudu. Předseda DMC bude sledovat ClinicalTrials.gov webové stránky pro registraci nových studií a pro nově hlášené výsledky ze studií zabývajících se podobnými otázkami jako tato studie.

Škody: Nepříznivé účinky mohou být součástí výsledných opatření uvedených výše v protokolu nebo jiných nespecifikovaných SE. V každém případě bude jakákoli SE hlášena a subjekt bude veden podle standardu péče nebo preference ošetřujícího lékaře. V případě, že se vyskytnou nežádoucí účinky mimo plánovanou dobu sledování, pacienta uvidí ošetřující lékař na další doplňkové návštěvě. Ti, kteří neuspějí (to znamená ti, kteří neuvádějí žádné zlepšení bolesti po dvou týdnech léčby) z ramene MEBO nebo Diltiazem, budou převedeni do kombinovaného ramene. Pokud ani u těchto pacientů nedojde ke zlepšení po 2 týdnech na kombinovaném rameni, bude pacientovi nabídnuta operace. Pokud pacient odmítne přejít na kombinovanou paži a přeje si okamžitě přistoupit k operaci, bude pacient přesměrován na operaci. V případě selhání léčby, což je po 6 týdnech léčby, pacient podstoupí operaci. Pacient může také podstoupit chirurgický zákrok v případě, že se rozhodne ukončit léčbu během léčebného období a přistoupit k operaci. Neexistuje žádný standard pro riziko selhání topické terapie, které by vyžadovalo chirurgický zákrok. Riziko selhání tedy nelze vyhodnotit pomocí MEBO.

Primární lékař, který pacienta ošetřuje, bude odpovědný za řízení SE.