A MEBO kenőcs és a helyi diltiazem kenőcs összehasonlító értékelése az akut anális repedések kezelésében (MEBO)

Próbatervezés: Ez a próba 1:1:1 arányú randomizált, ellenőrzött, párhuzamos elrendezésű. Az elsődleges végpontok a fájdalompontszám és a sebgyógyulás változása a kiindulási értékről a vizsgálat kezdetétől számított 1 hétre; másodlagos végpontok a fájdalom pontszámának és a sebgyógyulásnak a változása a vizsgálat kezdetétől számított 6. és 10. héten, a székletürítési feszültség pontszáma és a beteg általános benyomása a javulásról a 10. héten.

Értékelések és látogatások: A vizsgálat kezdete utáni 1., 6. és 10. héten a páciens fájdalmát, sebgyógyulását, székletürítés közbeni megerőltetését, a javulás benyomását és a nemkívánatos eseményeket értékelik. Képzett rezidens vagy kutatási asszisztens (RA) fogja beadni a kérdőíveket a fájdalom pontszámáról, a székletürítés közbeni megerőltetésről és a páciens javulásról alkotott általános benyomásáról. A nyomon követési vizitek során a fájdalom és székletürítés megerőltetési pontszámainak átlagértékét veszik figyelembe azon a 3 napon, amikor a beteg székelt. A betegnek papírnaplót adnak, amely rögzíti a székletürítés során elért fájdalompontszámot és feszültségpontszámot 3 nappal a nyomon követési klinika látogatása előtt.

Mintaméret: A vizsgálók ezt a felsőbbrendűségi vizsgálatot háromkaros vizsgálatként tervezik meg, ahol az egyik kar a diltiazem, a második a MEBO, az utolsó pedig a kettő kombinációja. Feltételezve, hogy a fájdalompontszám különbség a két kezelés között 0,5 pont a numerikus értékelési skálán 1 pontos szórással (5 a DTZ és 3 a DTZ és MEBO kombinált kar esetében), valamint 0,05 alfa és 80 hatvány esetén %-ban, mindkét karban 47 betegből álló minta szükséges. A követendő 30%-os veszteség elszámolása után mindkét karba 61 beteget kell toborozni. A három csoportba bevonandó betegek teljes száma 183 beteg.

Toborzás: Az Amerikai Bejrúti Egyetem Orvosi Központjában az akut anális repedésben szenvedő betegeket a kórház járóbeteg-központjában (magán- és járóbeteg-klinikák) kezelik az összes általános sebész. A betegeket kezelőorvosuk vezeti be a vizsgálatba. Ha a beteg beleegyezik a részvételbe, az RA (a kutatócsoport része) megkeresi és szűri a pácienst a meghatározott befogadási és kizárási kritériumok szerint. Ha a pácienst alkalmasnak találják a vizsgálatra, az RA megvitatja a vizsgálatot, és megszerzi a beleegyezését. A várható felvételi arány 4 beteg/hét. A beteg első 2 látogatása a klinikán a vizsgálat kezdetétől számított 1. és 6. héten a klinikai ellátás részét képezi, és a beteg nem kap költségtérítést ezekért a látogatásokért. Az utolsó, a 10. héten esedékes klinikalátogatás a kutatás részeként utóellenőrzés lesz, így a kutatási támogatásból a beteg és az orvos szállítási, illetve szakdolgozói díját térítik meg.

BEAVATKOZÁSOK BESZÁMÍTÁSA

Szekvenciagenerálás: A résztvevőket véletlenszerűen, 1:1:1 arányban, egy számítógép által generált ütemterv szerint, a kezelés típusa szerint rétegezve (MEBO vagy DTZ), változó méretű permutált blokkokat alkalmazva, véletlenszerűen hozzárendeljük a kezeléshez.

Allokációs rejtőzködési mechanizmus: A véletlenszerű szekvenciagenerálást a CRI biostatisztikusa választja ki számítógépes szoftver segítségével. A CRI személy a blokkolások és blokkok méretének részleteit egy külön dokumentumban tárolja, amely a vizsgálatban részt vevők számára nem elérhető, így biztosítva a kiosztás elrejtését. A CRI személy nem osztja meg a kezelési beavatkozást a vizsgálati személyzettel mindaddig, amíg össze nem gyűjtik az alapjellemzőket, és be nem vonják a pácienst a vizsgálatba. Az orvos felveszi a kapcsolatot a CRI biostatisztikussal, és megkapja a kezelés kijelölését, hogy felírhassa azt a kenőcsöt, amelyre a beteget véletlenszerűen besorolják.

Megvalósítás: A CRI biostatisztikus, aki nem vesz részt ebben a vizsgálatban, generálja a randomizációs szekvenciát és megtartja azt. A pácienst anélkül veszik fel és hagyják jóvá, hogy ismernék az elosztási ágát. Az elosztás csak a kezelést végző orvos számára derül ki.

Vakítás: Az orvos és a páciens nem lesz vak az elosztás tekintetében, de a vizsgálati csoport többi tagja vak lesz. Nehéz elvakítani az orvost vagy a pácienst a MEBO jellegzetes, könnyen felismerhető illata miatt. Szintén vak az elosztástól az orvos, aki értékeli az eredményeket, az RA, aki az adatokat gyűjti, és az adatelemző.

ADATGYŰJTÉS, KEZELÉS ÉS ELEMZÉS

Adatgyűjtési módszerek: A vizsgálati alanyok alapvető demográfiai adataira, a releváns kockázati tényezőkre, a zavaró tényezőkre és a kezelés típusára vonatkozó indikációkra vonatkozó adatokat a kiinduláskor gyűjtik a protokoll-specifikus szabványos esetjelentési űrlapok (CRF) segítségével. A CRF-et az RA fogja kitölteni közvetlenül a betegektől, tájékozott beleegyezés után és a kezelés megkezdése előtt. Az adatok különböző részeit a vizsgálat különböző időpontjaiban gyűjtik össze a vizsgálati RA által a páciensnek kiküldött kérdőívekkel. Az értékelőknek azonnal ki kell tölteniük egy esetjelentési űrlapot, valahányszor egy vizsgálati témában eredményértékelést végeznek. Ezeket az űrlapokat ugyanabban a beállításban adják át az RA-nak, aki gondoskodik a tárolásukról. A vizsgálat megtartásának és betartásának javítása érdekében a vizsgálók idő előtt felveszik a kapcsolatot a pácienssel, és segítenek időben ütemezni a klinikai látogatásaikat, hogy összegyűjtsék az eredményeket. Ha a beteg nem teljesíti az utóvizsgálatokat, a vizsgálók telefonon gyűjtik a vonatkozó adatokat (C. melléklet). Azok esetében, akik kimaradnak a vizsgálatból, a kutatók elemzik alapvető demográfiai és betegségadataikat, hogy megállapítsák, hasonlóak-e azokhoz, akik a vizsgálatban maradtak.

Adatkezelés: Az RA a CRF-ekből származó adatokat az adatgyűjtést követő 1 héten belül felveszi a vizsgálati adatlapra. Az adatokat az RA és a vizsgálati csoport egy másik tagja manuálisan kétszer és egymástól függetlenül adja meg. Az adatok kezdetben tényleges számértékként vagy kategorikus változóként kerülnek bevitelre. A végén a statisztikus minden adatot kódol, előkészítve az elemzést. A vezető vizsgáló (PI) szúrópróbaszerű ellenőrzéseket végez az adatokon, és hetente felülvizsgálja az összes CRF és értékelési gyűjtőlapot minden héten. Az AUBMC-nél az adatok a PI számítógépén lévő AUB intranet szerverén lesznek tárolva. Az adatokhoz minden kutatótag hozzáférhet. Az esetbeszámoló nyomtatványokat a vizsgálati eredmények közzétételét követő 3 éven belül a PI irodájában zárt szekrényben tárolják. A vizsgálók az adatkezelési eljárást részletező SOP-t készítenek, hogy biztosítsák a következetességet a vizsgálati tagok változása esetén. A grafikonok 20%-án havonta fogunk auditálni.

Statisztikai módszerek: a vizsgálók összehasonlítják a három kart az elsődleges, másodlagos és feltáró eredmények tekintetében. A vizsgálók a khi-négyzet vagy a Fischer-féle egzakt tesztet alkalmazzák, ha bármely kimenetel várt száma 5-nél kevesebb sejtenként a kategorikus kimenetelek (például sebgyógyulás) előfordulásának elemzéséhez. A vizsgálók a független t-tesztet használják a folyamatos kimenetelek elemzésére (például fájdalompontszám, székletürítési feszültség pontszáma, a beteg javulásának globális benyomása). A vizsgálók a relatív kockázatot a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallumokkal számítják ki, hogy összehasonlítsák a kategorikus kimenetelek előfordulását, miközben a folyamatos eredmények átlagának különbségét jelentik. Az elemzéshez az SPSS 20-as verzióját fogják használni. A kétoldalas p-érték 5%-ban lesz beállítva. Az egyváltozós elemzést külön-külön kell elvégezni a két elsődleges és a három másodlagos kimenetelre az 1., 6. és 10. héten. A fájdalompontszám és a sebgyógyulás változásának többváltozós elemzése lineáris regresszióval, illetve logisztikus regresszióval történik, az életkor, a nem, az anális repedés megjelenése óta fennálló időtartam, a fájdalomcsillapító gyógyszerek bevitele (csak fájdalompontszámmal), a székletürítési feszültség pontszámának ellenőrzése. A vizsgálók mind ITT, mind PP elemzést végeznek az összes eredménymérésre. Az ITT analízis karonként az összes randomizált beteget magában foglalja. Abban az esetben, ha az egyik karban a kezelés sikertelen, a másik karra áttérőket továbbra is az eredetileg randomizált kar részeként elemzik. A hiányzó adatok kezelésére többféle imputációs módszert alkalmazunk. A hiányzó adatok elemzésre gyakorolt ​​hatásának felmérésére érzékenységi elemzéseket kell végezni. A vizsgálat biostatisztikusa a legjobb, a legrosszabb forgatókönyvet és a csoportátlagokat végzi el. A nyomozók felmérik azoknak az alapjellemzőit, akik elvesznek a nyomon követésben, ami segít megérteni, mik voltak a lehetséges kimenetelek.

ADATFIGYELÉS

Adatfelügyeleti bizottság: A DMC független lesz a vizsgálat vezetőitől és finanszírozóitól, és egy sebészből, egy belgyógyászból, egy nővérből, egy biostatisztikusból és az AUBMC betegvédelmi irodájának képviselőjéből áll. A belgyógyász klinikai kutatási háttérrel rendelkezik. Az ápolónőt a fekvőbeteg emeletekről választják ki, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy nincs interakció a vizsgált alanyokkal. A vizsgálattal kapcsolatban egyetlen tagnak sem szabad összeférhetetlenséget okoznia. A DMC elnökletét a belgyógyász fogja vezetni, akinek nyilvántartást kell vezetnie a találkozókról és az ajánlásokról jövőbeli hivatkozás céljából. Mivel ez egy nyomozó által kezdeményezett tárgyalás, a PI kijelöli a DMC-tagokat. A DMC minden második hónapban ülésezik, a tervezett időközi elemzés időpontjában és a tanulmány befejezésekor. A DMC elsődleges feladata a felhalmozódó adatok áttekintése és az irányítóbizottság figyelmeztetése, ha a vizsgálat bármely ágában riasztóan sok mellékhatás (SE) fordul elő. Ennek a bizottságnak nincs végrehajtó hatalma a tárgyalás leállítására vagy a kezelés módosítására. A bizottság az eredményekről jelentést tesz a PI-nek. Ezenkívül a DMC nyomon követi az elhatárolási arányt.

Közbenső elemzés: Az időközi elemzést 3 alkalommal kell elvégezni a vizsgálat során; a vizsgált populáció negyedének, kétnegyedének és háromnegyedének felvételekor. A vizsgálati biostatisztikus, aki nem ismeri a kezelések elosztását, elvégzi az időközi elemzést, és alkalmazza az O'Brien Fleming leállítási szabályokat. A vizsgálat biostatisztikusa bizalmasan jelenti az időközi elemzés eredményeit a DMC-nek. A DMC minden közbenső elemzési értelmezésnél figyelmezteti a PI-t, ha az egyik kar kétségtelenül előnyösebb vagy károsabb, mint a másik kar. A PI figyelembe veszi az időközi elemzés eredményeit, a DMC véleményét és számos fontos tényezőt, hogy döntsön a tárgyalás sorsáról. A DMC elnöke felügyeli a ClinicalTrials.gov webhelyet weboldal az új kísérletek regisztrálásához és a kísérletekhez hasonló kérdésekre vonatkozó újonnan jelentett eredményekhez.

Ártalom: A káros hatások részei lehetnek a protokollban korábban részletezett kimeneti intézkedéseknek vagy más, nem meghatározott SE-nek. Akárhogy is, minden SE bejelentésre kerül, és az alany kezelése az ellátás színvonalának vagy a kezelőorvos preferenciáinak megfelelően történik. Ha a tervezett követési időn kívül bármilyen nemkívánatos hatás jelentkezik, a beteget a kezelőorvos egy további kiegészítő vizit keretében látja el. Azok, akiknek sikertelen volt (azok, akik kéthetes kezelés után nem számoltak be fájdalomjavulásról), akár a MEBO, akár a Diltiazem karon, átváltják a kombinált karra. Ha ezeknél a betegeknél sem javul a javulás a kombinált karon 2 hét után, akkor műtétet ajánlanak fel. Ha a beteg nem hajlandó átváltani a kombinált karra, és azonnal műtétet szeretne végezni, akkor a beteget műtétre irányítják. A kezelés sikertelensége esetén, ami 6 hetes kezelés után következik be, a beteget sebészeti beavatkozásnak vetik alá. A beteg műtéten is áteshet, ha úgy dönt, hogy a kezelés ideje alatt abbahagyja az orvosi terápiát és folytatja a műtétet. Nincs szabvány arra vonatkozóan, hogy a helyi terápia sikertelensége miatt sebészeti beavatkozásra van szükség. Ezért a meghibásodás kockázata nem értékelhető a MEBO használatával.

A beteget kezelő elsődleges orvos lesz felelős az SE kezeléséért.