Sammenlignende evaluering av MEBO-salve og topisk diltiazemsalve ved behandling av akutt analfissur (MEBO)

Prøvedesign: Denne prøven er designet som en 1:1:1 randomisert, kontrollert, parallell design. De primære endepunktene er endring i smertescore og sårheling fra baseline til 1 uke fra studiens startdato; sekundære endepunkter er endring i smerteskår og sårheling ved 6 og 10 uker fra studiens startdato, avføringsbelastningsscore og pasientens globale inntrykk av bedring ved 10 uker.

Vurderinger og besøk: Pasienten vil bli vurdert for smerte, sårtilheling, belastning under avføring, inntrykk av bedring og uønskede hendelser i uke 1, 6 og 10 etter studiens startdato. Opplært beboer eller forskningsassistent (RA) vil administrere spørreskjemaene om smertescore, belastning under avføring og pasientens globale inntrykk av bedring. Under oppfølgingsbesøkene vil gjennomsnittsskåren for hver av smerte- og avføringsbelastningsskårene bli tatt for de 3 siste dagene som pasienten har gjort avføring. Pasienten vil få en papirdagbok for å registrere smertescore og belastningsscore under avføring 3 dager før oppfølgingsklinikken.

Prøvestørrelse: Etterforskerne vil designe denne overlegenhetsforsøket som trearmsprøver, der den ene armen er Diltiazem, den andre er MEBO, og den siste er en kombinasjon av begge. Forutsatt at smerteskåreforskjellen mellom begge behandlingene vil være 0,5 poeng med et 1-punkts standardavvik på den numeriske vurderingsskalaen (5 for DTZ & 3 for kombinasjonsarm DTZ & MEBO), og ved bruk av en alfa på 0,05 og en potens på 80 %, er det nødvendig med en prøvestørrelse på 47 pasienter i hver arm. Etter å ha regnskapsført et tap på 30 % for å følge opp, må 61 pasienter rekrutteres i hver arm. Totalt antall pasienter som skal rekrutteres i de tre armene er 183 pasienter.

Rekruttering: Ved American University of Beirut Medical Center behandles pasienter med akutt analfissur ved poliklinikken (private og poliklinikker) på sykehuset av alle de generelle kirurgene. Pasientene vil bli introdusert for studien av sin behandlende lege. Hvis pasienten godtar å delta, vil RA (en del av forskningsteamet) henvende seg til og screene pasienten i henhold til de definerte inklusjons- og eksklusjonskriteriene. Hvis pasienten blir funnet kvalifisert for studien, vil RA diskutere studien og innhente hans/hennes informerte samtykke. Forventet rekrutteringsprosent er 4 pasienter/uke. De to første besøkene av pasienten til klinikken i uke 1 og 6 fra studiens startdato er en del av klinisk behandling og pasienten vil ikke få refusjon for disse besøkene. Det siste besøket på klinikken som vil finne sted i uke 10 vil være for oppfølging som en del av forskningen, slik at pasient og lege får refundert henholdsvis transport og faghonorar av forskningsstipendet.

TILDELING AV INTERVENSJONER

Sekvensgenerering: Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt behandlingen deres i et forhold på 1:1:1, i henhold til en datamaskingenerert tidsplan, stratifisert etter type behandling (MEBO eller DTZ), ved bruk av permuterte blokker av variable størrelser.

Tildelingsskjuleringsmekanisme: Tilfeldig sekvensgenerering vil bli valgt av CRI-biostatistiker ved bruk av dataprogramvare. CRI-personen vil ha detaljer om blokkering og blokkstørrelser i et eget dokument som er utilgjengelig for de som er involvert i studien, så sørg for at allokering skjules. CRI-personen vil ikke dele behandlingsintervensjonen med studiepersonell før baseline-karakteristika er samlet inn, og pasienten rekrutteres til studien. Legen vil kontakte CRI-biostatistikeren og motta behandlingstildeling, slik at han/hun kan skrive ut salven som pasienten er randomisert til.

Implementering: CRI-biostatistikeren, som ikke er involvert i denne studien, vil generere randomiseringssekvensen og holde på den. Pasienten vil bli rekruttert og samtykket uten kunnskap om tildelingsarmen. Tildelingen vil kun bli avslørt til legen for å administrere behandlingen.

Blinding: Legen og pasienten vil ikke bli blindet for tildelingen, men resten av studieteamet vil bli blindet. Det er vanskelig å blinde legen eller pasienten på grunn av den karakteristiske lukten av MEBO som er lett gjenkjennelig. Også blindet for allokering er legen som vil vurdere for utfall, RA som samler inn dataene og dataanalytikeren.

DATAINNSAMLING, ADMINISTRERING OG ANALYSE

Datainnsamlingsmetoder: Data om grunnleggende demografi for studiepersonene, relevante risikofaktorer, konfoundere og indikasjoner for type behandling vil bli samlet inn ved baseline ved å bruke protokollspesifikke standardiserte case-rapportskjemaer (CRF). CRF vil bli fullført av RA direkte fra pasienter, etter informert samtykke og før administrasjon av behandling. De forskjellige delene av disse dataene vil bli samlet inn på de forskjellige tidspunktene i studien ved hjelp av spørreskjemaer administrert av studien RA til pasienten. Evaluatorer bes umiddelbart fylle ut et case-rapport hver gang en resultatevaluering på et studieemne utføres. Disse skjemaene vil bli levert i samme setting til RA som tar seg av oppbevaring av dem. For å forbedre oppbevaring og etterlevelse av studien, vil etterforskerne kontakte pasienten på forhånd og hjelpe med å planlegge klinikkbesøkene deres i tide for å samle resultatene. Når en pasient ikke overholder oppfølgingsundersøkelsene, vil etterforskerne samle relevante data på telefonen (vedlegg C). For de som dropper studien, vil etterforskerne analysere deres grunnleggende demografiske og sykdomsdata for å avgjøre om de ligner på de som ble med i studien eller ikke.

Databehandling: RA vil legge inn dataene fra CRF-ene på excel-arket for studiedata innen 1 uke etter innsamlingen. Dataene vil bli lagt inn manuelt to ganger og uavhengig av RA og et annet medlem av studieteamet. Data vil først bli lagt inn som de faktiske numeriske verdiene eller kategoriske variablene. Til slutt vil statistikeren kode alle dataene som forberedelse til analyse. Hovedetterforskeren (PI) vil utføre stikkprøver av dataene og vil ukentlig gjennomgå alle CRF- og vurderingsinnsamlingsarkene som utføres i løpet av hver uke. Ved AUBMC vil data lagres på AUB intranettserver på PI sin datamaskin. Alle forskningsmedlemmer vil ha tilgang til dataene. Saksrapportskjemaene vil bli oppbevart i et låst skap på PI-kontoret 3 år etter publisering av studieresultater. Etterforskerne vil gi en SOP som beskriver datahåndteringsprosedyren for å sikre konsistens i tilfelle endring i studiemedlemmene. Revisjon vil bli utført månedlig på 20 % av diagrammene.

Statistiske metoder: etterforskerne vil sammenligne de tre armene for de primære, sekundære og utforskende resultatene. Etterforskerne vil bruke chi-kvadrat- eller Fischer-eksakte testen hvis det forventede antallet av noen av utfallene er mindre enn 5 per celle for analyse av forekomsten av kategoriske utfall (som sårheling). Etterforskerne vil bruke den uavhengige t-testen for analyse av de kontinuerlige resultatene (som smertescore, defecations strain score, Patient's Global Impression of Improvement). Etterforskerne vil beregne relativ risiko med tilsvarende 95 % konfidensintervaller for å sammenligne forekomsten av de kategoriske utfallene mens de rapporterer en forskjell i middelverdier for de kontinuerlige utfallene. SPSS versjon 20 vil bli brukt til å gjennomføre analysen. En 2-sidig p-verdi vil bli satt til 5 %. Den univariate analysen vil bli utført separat for de to primære resultatene og de tre sekundære resultatene i uke 1, 6 og 10. Multivariat analyse for endring i smerteskår og sårheling vil bli utført ved bruk av henholdsvis lineær regresjon og logistisk regresjon, kontrollerende for alder, kjønn, varighet av analfissuren siden presentasjon, inntak av smertestillende medisiner (kun med smertescore), defekasjonsbelastningsscore. Etterforskerne vil utføre både ITT- og PP-analyser for alle utfallsmål. ITT-analysen vil inkludere alle pasienter randomisert per arm. Ved svikt i behandlingen i en av armene vil de som skal bytte til en annen arm likevel bli analysert som en del av armen initialt randomisert til. Flere imputeringsmetoder vil bli brukt for å håndtere manglende data. For å vurdere effekten av manglende data på analysen vil det bli utført sensitivitetsanalyser. Studiens biostatistiker vil utføre beste scenario, verste scenario og gruppegjennomsnitt. Etterforskerne vil vurdere grunnlinjekarakteristikkene til de som vil gå tapt for å følge opp, noe som vil hjelpe til med å forstå hva som var de potensielle resultatene.

DATAOVERVÅKING

Dataovervåkingskomité: DMC vil være uavhengig av PI og finansierere av forsøket og består av en kirurg, en internist, en sykepleier, en biostatistiker og en representant fra pasientadvokatkontoret ved AUBMC. Internlegen vil ha klinisk forskningsbakgrunn. Sykepleier velges fra døgnetasjene, for å sikre at det ikke er samhandling med studieemner. Alle medlemmer skal ikke ha noen interessekonflikt knyttet til studien. DMC vil bli ledet av internisten, som må føre oversikt over møtene og anbefalingene for fremtidig referanse. Siden dette er en etterforsker-initiert rettssak, vil PI utnevne DMC-medlemmene. DMC vil møtes annenhver måned, til tider med planlagte interimsanalyser, og ved avslutning av studien. Den primære rollen til DMC er å gjennomgå akkumulerende data og varsle styringskomiteen hvis det er alarmerende forekomster av bivirkninger (SE) i en del av forsøket. Denne komiteen har ikke utøvende makt til å stoppe rettssaken eller endre behandling. Komiteen vil rapportere resultater til PI. I tillegg vil DMC holde styr på opptjeningsgraden.

Interimanalyse: Interimanalysen vil bli gjort 3 ganger gjennom hele studien; ved rekruttering av en fjerdedel, to fjerdedeler og tre fjerdedeler av studiepopulasjonen. Studiens biostatistiker som er blind for behandlingstildelingene vil gjennomføre interimanalysen og vil bruke O'Brien Flemings stopperegler. Studiens biostatistiker vil rapportere resultatene av interimanalysen til DMC konfidensielt. Ved hver interim-analysetolkning vil DMC varsle PI hvis en arm viser seg å være uomtvistelig, enten mer fordelaktig eller mer skadelig enn den andre armen. PI vil ta i betraktning resultatene av den midlertidige analysen, mening fra DMC, og ulike viktige faktorer for å bestemme skjebnen til rettssaken. Lederen av DMC vil overvåke ClinicalTrials.gov nettsted for registrering av nye studier og for nylig rapporterte resultater fra studier som tar for seg lignende spørsmål som denne studien.

Skader: Bivirkningene kan være en del av utfallsmålene beskrevet tidligere i protokollen eller andre ikke spesifiserte SE-er. Uansett vil enhver SE bli rapportert og forsøkspersonen vil bli administrert i henhold til standarden for omsorg eller preferansen til den behandlende legen. I tilfelle det oppstår uønskede effekter utenom planlagt oppfølgingstid, vil pasienten bli sett av behandlende lege ved et ekstra tilleggsbesøk. De som mislykkes (dvs. de som ikke rapporterer smerteforbedring etter to ukers behandling) fra enten MEBO- eller Diltiazem-armen vil bli byttet til kombinasjonsarmen. Dersom disse pasientene heller ikke blir bedre etter 2 uker på kombinasjonsarmen, vil pasienten få tilbud om operasjon. Hvis pasienten nekter å bytte til kombinasjonsarmen og ønsker å fortsette til operasjon umiddelbart, vil pasienten bli henvist til operasjon. Ved svikt i behandlingen, som er etter 6 ukers behandling, vil pasienten opereres. Pasienten kan også gjennomgå kirurgi i tilfelle han/hun bestemmer seg for å stoppe medisinsk behandling i løpet av behandlingsperioden og fortsette til operasjonen. Det er ingen standard for risikoen for at topikal terapi svikter nødvendiggjør operasjon. Derfor kan risikoen for feil ikke evalueres ved bruk av MEBO.

Primærlegen som behandler pasienten vil være ansvarlig for ledelsen av SE-ene.