急性裂肛の治療におけるMEBO軟膏と外用ジルチアゼム軟膏の比較評価 (MEBO)

試験デザイン: この試験は、1:1:1 の無作為化、制御、並列デザインとして設計されています。 主要評価項目は、ベースラインから研究開始日から 1 週間までの疼痛スコアと創傷治癒の変化です。副次評価項目は、研究開始日から 6 週間および 10 週間での疼痛スコアと創傷治癒の変化、排便緊張スコア、および 10 週間での患者の全体的な改善の印象です。

評価と来院: 患者は、研究開始日から 1、6、10 週間後に、痛み、創傷治癒、排便時の緊張、改善の印象、有害事象について評価されます。 トレーニングを受けたレジデントまたはリサーチ アシスタント (RA) が、痛みのスコア、排便中の緊張、改善に対する患者の全体的な印象に関するアンケートを管理します。 フォローアップの来院中に、患者が排便した直近 3 日間の痛みと排便緊張スコアのそれぞれの平均スコアが取得されます。 患者には、フォローアップクリニックの訪問の3日前に、排便中の痛みスコアと緊張スコアを記録するための紙の日記が与えられます。

サンプルサイズ: 治験責任医師は、この優越性試験を 3 群試験として設計します。1 群はジルチアゼム、2 群は MEBO、最後は両方の組み合わせです。 両方の治療間の疼痛スコアの差が 0.5 ポイントで、数値評価尺度 (DTZ で 5、DTZ と MEBO の併用群で 3) の標準偏差が 1 ポイントであると仮定し、0.05 のアルファと 80 の累乗を使用します。 %、各アームで 47 人の患者のサンプル サイズが必要です。 フォローアップに 30% の損失を計上した後、各アームで 61 人の患者を募集する必要があります。 3つのアームで募集される患者の総数は183人の患者です。

リクルートメント: ベイルート アメリカン大学医療センターでは、急性肛門裂傷の患者は、すべての一般外科医によって病院の外来センター (私立および外来診療所) で治療されます。 患者は主治医によって研究に紹介されます。 患者が参加に同意した場合、RA (研究チームの一部) は、定義された包含および除外基準に従って患者にアプローチし、スクリーニングします。 患者が研究に適格であることが判明した場合、RAは研究について話し合い、インフォームドコンセントを取得します。 予想される募集率は、4 人の患者/週です。 研究の開始日から1週目と6週目の最初の2回の患者のクリニックへの訪問は、臨床ケアの一部であり、患者はこれらの訪問に対して払い戻されません。 10週目に行われるクリニックへの最後の訪問は、研究の一環としてのフォローアップのためであるため、患者と医師には、研究助成金によってそれぞれ交通費と専門家の費用が払い戻されます。

介入の割り当て

シーケンスの生成: 参加者は、可変サイズの並べ替えられたブロックを使用して、治療の種類 (MEBO または DTZ) によって階層化されたコンピューター生成のスケジュールに従って、1:1:1 の比率で治療にランダムに割り当てられます。

割り当ての隠蔽メカニズム: ランダムなシーケンス生成は、コンピュータ ソフトウェアを使用して CRI 生物統計学者によって選択されます。 CRI担当者は、ブロッキングとブロックサイズの詳細を研究に関係する人が利用できない別の文書に保持するため、割り当ての隠蔽を確実にします. CRI担当者は、ベースライン特性が収集され、患者が治験に参加するまで、治験担当者と治療介入を共有しません. 医師は CRI 生物統計学者に連絡し、治療の割り当てを受けます。これにより、医師は患者が無作為に割り付けられる軟膏を処方できます。

実装: この研究に関与していない CRI の生物統計学者は、ランダム化シーケンスを生成し、それを保持します。 患者は、割り当てアームについての知識がなくても募集され、同意されます。 割り当ては、治療を行う医師にのみ開示されます。

盲検化: 医師と患者は割り当てに対して盲検化されませんが、残りの研究チームは盲検化されます。 容易に認識できる MEBO の特徴的な臭いのため、医師や患者を盲目にすることは困難です。 また、結果を評価する医師、データを収集している RA、およびデータ アナリストも、割り当てに目がくらんでいます。

データの収集、管理、分析

データ収集方法: 研究対象者の基本的な人口統計、関連する危険因子、交絡因子、および治療の種類の適応症に関するデータは、プロトコル固有の標準化された症例報告フォーム (CRF) を使用してベースラインで収集されます。 CRFは、インフォームドコンセントの後、および治療の投与前に、患者から直接RAによって完成されます。 そのデータのさまざまなセクションは、研究 RA によって患者に投与されるアンケートによって、研究のさまざまな時点で収集されます。 評価者は、研究対象の結果評価が実施されるたびに、直ちに症例報告書に記入することが求められます。 これらのフォームは、保管を担当する RA に同じ設定で渡されます。 研究への保持と遵守を改善するために、研究者は事前に患者に連絡し、結果を収集するために時間通りにクリニック訪問をスケジュールするのに役立ちます. 患者がフォローアップ検査に従わなかった場合、治験責任医師は該当するデータを電話で収集します (付録 C)。 研究から脱落した人については、研究者は基本的な人口統計および疾患データを分析して、それらが研究にとどまった人に似ているかどうかを判断します.

データ管理: RA は、収集から 1 週間以内に CRF からのデータを研究データの Excel シートに入力します。 データは、RA と研究チームの別のメンバーによって 2 回、個別に手動で入力されます。 データは、最初は実際の数値またはカテゴリ変数として入力されます。 最終的に、統計学者は分析の準備としてすべてのデータをコーディングします。 主任研究者 (PI) は、データのスポット チェックを実行し、毎週実行されたすべての CRF および評価収集シートを毎週確認します。 AUBMC では、PI のコンピュータ上の AUB イントラネット サーバーにデータが保存されます。 すべての研究メンバーがデータにアクセスできます。 症例報告フォームは、研究結果の公開から 3 年後に PI オフィスの施錠されたキャビネットに保管されます。 研究者は、研究メンバーが変更された場合に一貫性を確保するために、データ管理手順を詳述した SOP を提供します。 監査はチャートの 20% で毎月実行されます。

統計的方法: 研究者は、一次、二次、および探索的結果について 3 つのアームを比較します。 いずれかの結果の予想カウントがセルあたり 5 未満の場合、研究者はカイ 2 乗またはフィッシャーの正確確率検定を使用して、カテゴリ別の結果 (創傷治癒など) の発生率を分析します。 研究者は、独立した t 検定を使用して、継続的な結果 (疼痛スコア、排便緊張スコア、患者の全体的な改善の印象など) を分析します。 研究者は、対応する 95% 信頼区間を使用して相対リスクを計算し、連続アウトカムの平均値の差を報告しながら、カテゴリ別アウトカムの発生率を比較します。 SPSS バージョン 20 を使用して分析を行います。 両側 p 値は 5% に設定されます。 単変量解析は、1、6、10 週目の 2 つの主要な結果と 3 つの副次的な結果に対して別々に実行されます。 疼痛スコアの変化と創傷治癒の多変量解析は、それぞれ線形回帰とロジスティック回帰を使用して実行され、年齢、性別、提示後の肛門裂傷の持続時間、鎮痛薬の摂取（疼痛スコアのみ）、排便緊張スコアを制御します。 調査員は、すべての結果測定に対して ITT および PP 分析の両方を実行します。 ITT分析には、アームごとに無作為化されたすべての患者が含まれます。 いずれかのアームで治療が失敗した場合、別のアームに切り替える患者は、最初に無作為化されたアームの一部として分析されます。 欠損データを処理するために、複数の代入方法が使用されます。 欠落データが分析に与える影響を評価するために、感度分析が行われます。 研究の生物統計学者は、最良のシナリオ、最悪のシナリオ、およびグループ平均を実行します。 研究者は、フォローアップできなくなった人々のベースライン特性を評価します。これは、潜在的な結果が何であったかを理解するのに役立ちます.

データ監視

データ監視委員会: DMC は、治験の PI および資金提供者から独立し、外科医、内科医、看護師、生物統計学者、および AUBMC の患者擁護事務所の代表者で構成されます。 内科医は臨床研究のバックグラウンドを持っています。 看護師は、研究対象との相互作用がないことを確認するために、入院病床から選ばれます。 すべてのメンバーは、研究に関連する利益相反があってはなりません。 DMC は内科医が議長を務めます。内科医は、今後の参考のために会議と推奨事項の記録を保持する必要があります。 これは治験責任医師主導の治験であるため、PI が DMC メンバーを任命します。 DMC は隔月、予定されている中間分析時、および調査の終了時に会合します。 DMC の主な役割は、蓄積されたデータを確認し、治験のいずれかのアームで驚くべき副作用 (SE) が発生した場合に運営委員会に警告することです。 この委員会には、治験を中止したり、治療を変更したりする執行権限はありません。 委員会は結果を PI に報告します。 さらに、DMC は発生率を追跡します。

中間分析: 中間分析は、調査全体で 3 回行われます。調査対象集団の 4 分の 1、2/4、および 3/4 を採用した場合。 治療の割り当てを知らない研究生物統計学者が中間分析を行い、オブライエン・フレミング停止規則を使用します。 研究の生物統計学者は、中間分析の結果をDMCに内密に報告します。 各中間分析解釈で、一方のアームが他方のアームよりも有益または有害であることに疑いの余地がないことが判明した場合、DMC は PI に警告します。 PI は、中間分析の結果、DMC の意見、および試験の運命を決定するためのさまざまな重要な要因を考慮に入れます。 DMC の議長は、ClinicalTrials.gov を監視します。 新しい試験の登録と、この試験と同様の問題に対処する試験から新たに報告された結果のウェブサイト。

害: 悪影響は、プロトコルまたはその他の指定されていない SE で前述した結果測定の一部である可能性があります。 いずれにせよ、SEは報告され、被験者は標準治療または治療する医師の好みに従って管理されます. 予定されたフォローアップ時間外に何らかの副作用が発生した場合、患者は追加の追加訪問で担当医によって診察されます。 MEBO 群またはジルチアゼム群のいずれかで失敗した人 (2 週間の治療後に痛みの改善が報告されていない人) は、併用群に切り替えられます。 これらの患者が併用療法を 2 週間行っても改善しない場合、その患者には手術が提案されます。 患者がコンビネーション アームへの切り替えを拒否し、すぐに手術に進むことを希望する場合、患者は手術に誘導されます。 6週間の治療後に治療が失敗した場合、患者は手術を受けます。 また、治療期間中に内科治療を中止し、手術を希望される場合は、手術を行うことがあります。 局所療法が失敗して手術が必要になるリスクの基準はありません。 したがって、MEBO を使用して失敗のリスクを評価することはできません。

患者を治療している主治医は、SEの管理に責任があります。