Сравнительная оценка мази МЕБО и мази Дилтиазем для местного применения при лечении острой анальной трещины (MEBO)

Дизайн испытания: Это испытание разработано как рандомизированный, контролируемый, параллельный дизайн 1:1:1. Первичными конечными точками являются изменение оценки боли и заживление ран по сравнению с исходным уровнем до 1 недели с даты начала исследования; вторичными конечными точками являются изменение оценки боли и заживление ран через 6 и 10 недель от даты начала исследования, оценка нагрузки при дефекации и общее впечатление пациента об улучшении состояния через 10 недель.

Осмотры и посещения: Пациент будет оцениваться на предмет боли, заживления ран, напряжения во время дефекации, ощущения улучшения и нежелательных явлений через 1, 6 и 10 недель после даты начала исследования. Обученный ординатор или ассистент-исследователь (RA) будет заполнять анкеты по оценке боли, напряжению во время дефекации и общему впечатлению пациента об улучшении. Во время последующих посещений средний балл по каждому из показателей боли и деформации дефекации будет браться за 3 последних дня, когда пациент испражнялся. Пациенту будет выдан бумажный дневник для записи оценки боли и напряжения во время дефекации за 3 дня до последующего визита в клинику.

Размер выборки: Исследователи разработают это исследование превосходства как испытания с тремя группами, где одна группа — Дилтиазем, вторая — MEBO, а последняя — комбинация обоих. Предполагая, что разница в оценке боли между обоими видами лечения будет составлять 0,5 балла со стандартным отклонением в 1 балл по числовой оценочной шкале (5 для DTZ и 3 для комбинированной руки DTZ и MEBO), и используя альфа 0,05 и степень 80 %, необходим размер выборки 47 пациентов в каждой группе. С учетом 30% выбытия для последующего наблюдения необходимо набрать по 61 пациенту в каждую группу. Общее количество пациентов, которые должны быть набраны в трех группах, составляет 183 пациента.

Набор: В Медицинском центре Американского университета в Бейруте пациенты с острой анальной трещиной лечатся в амбулаторном центре (частные и амбулаторные клиники) больницы всеми общими хирургами. Пациентов знакомит с исследованием их лечащий врач. Если пациент соглашается участвовать, RA (часть исследовательской группы) подойдет и проверит пациента в соответствии с определенными критериями включения и исключения. Если будет установлено, что пациент подходит для участия в исследовании, RA обсудит исследование и получит его / ее информированное согласие. Ожидаемый уровень набора составляет 4 пациента в неделю. Первые 2 визита пациента в клинику на 1-й и 6-й неделе с даты начала исследования являются частью клинического ухода, и пациенту не будет возмещена стоимость этих визитов. Последний визит в клинику, который состоится на 10-й неделе, будет для последующего наблюдения в рамках исследования, поэтому пациенту и врачу будут возмещены транспортные и профессиональные расходы, соответственно, за счет исследовательского гранта.

НАЗНАЧЕНИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

Генерация последовательности: участникам будет случайным образом назначено их лечение в соотношении 1: 1: 1 в соответствии с составленным компьютером графиком, стратифицированным по типу лечения (MEBO или DTZ), с использованием переставленных блоков переменного размера.

Механизм сокрытия распределения: Генерация случайной последовательности будет выбрана специалистом по биостатистике CRI с использованием компьютерного программного обеспечения. Сотрудник CRI будет хранить подробную информацию о блокировке и размерах блоков в отдельном документе, недоступном для тех, кто участвует в исследовании, поэтому обеспечьте сокрытие распределения. Специалист CRI не будет делиться лечебным вмешательством с персоналом исследования до тех пор, пока не будут собраны исходные характеристики и пациент не будет включен в исследование. Врач свяжется со специалистом по биостатистике CRI и получит назначение лечения, чтобы он / она мог назначить мазь, на которую рандомизирован пациент.

Реализация: биостатистик CRI, который не участвует в этом исследовании, создаст последовательность рандомизации и сохранит ее. Пациент будет завербован и получит согласие без каких-либо сведений об их распределении. Распределение будет раскрыто только врачу для управления лечением.

Ослепление: врач и пациент не будут осведомлены о распределении, но остальная часть исследовательской группы будет ослеплена. Врача или пациента трудно ослепить из-за характерного легко узнаваемого запаха MEBO. Также слепым к распределению является врач, который будет оценивать результаты, RA, который собирает данные, и аналитик данных.

СБОР ДАННЫХ, УПРАВЛЕНИЕ И АНАЛИЗ

Методы сбора данных. Данные об основных демографических характеристиках субъектов исследования, соответствующих факторах риска, искажающих факторах и указаниях для типа лечения будут собираться на исходном уровне с использованием стандартизированных форм отчетов о случаях (CRF) для конкретных протоколов. CRF будет заполнен RA непосредственно от пациентов после информированного согласия и до начала лечения. Различные разделы этих данных будут собираться в разные моменты времени исследования с помощью вопросников, которые РА исследования направляет пациенту. Оценщикам предлагается немедленно заполнять форму отчета о случае каждый раз, когда проводится оценка результатов по предмету исследования. Эти формы будут переданы в тех же условиях в RA, который позаботится об их хранении. Чтобы улучшить удержание и соблюдение условий исследования, исследователи заранее свяжутся с пациентом и помогут запланировать своевременные визиты в клинику для сбора результатов. Если пациент не выполняет последующие обследования, исследователи будут собирать соответствующие данные по телефону (Приложение C). Для тех, кто выбывает из исследования, исследователи проанализируют их основные демографические данные и данные о заболеваниях, чтобы определить, похожи ли они на тех, кто остался в исследовании.

Управление данными: RA введет данные из CRF в таблицу данных исследования Excel в течение 1 недели после ее сбора. Данные будут введены вручную дважды и независимо RA и другим членом исследовательской группы. Первоначально данные будут вводиться как фактические числовые значения или категориальные переменные. В конце концов, статистик закодирует все данные для подготовки к анализу. Главный исследователь (PI) будет проводить выборочные проверки данных и будет еженедельно просматривать все CRF и листы сбора оценок, выполненные в течение каждой недели. В AUBMC данные будут храниться на сервере внутренней сети AUB на компьютере PI. Все участники исследования будут иметь доступ к данным. Формы истории болезни будут храниться в запираемом шкафу в офисе PI в течение 3 лет после публикации результатов исследования. Исследователи предоставят СОП с подробным описанием процедуры управления данными, чтобы обеспечить согласованность в случае изменения участников исследования. Аудит будет проводиться ежемесячно по 20% графиков.

Статистические методы: исследователи сравнивают три группы по первичным, вторичным и исследовательским результатам. Исследователи будут использовать критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера, если ожидаемое количество любого из результатов меньше 5 на ячейку для анализа частоты категориальных результатов (таких как заживление ран). Исследователи будут использовать независимый t-критерий для анализа непрерывных результатов (таких как оценка боли, оценка напряжения дефекации, общее впечатление пациента об улучшении). Исследователи рассчитывают относительный риск с соответствующими 95% доверительными интервалами, чтобы сравнить частоту категориальных исходов, сообщая о разнице в средних значениях для непрерывных исходов. Для проведения анализа будет использоваться SPSS версии 20. Двустороннее значение p будет установлено на уровне 5%. Однофакторный анализ будет проводиться отдельно для двух первичных исходов и трех вторичных исходов на 1, 6 и 10 неделях. Многофакторный анализ изменения оценки боли и заживления ран будет выполняться с использованием линейной регрессии и логистической регрессии соответственно с учетом возраста, пола, продолжительности анальной трещины с момента поступления, приема обезболивающих препаратов (только с оценкой боли), оценки нагрузки при дефекации. Исследователи проведут анализ ITT и PP для всех показателей результатов. В анализ ITT будут включены все пациенты, рандомизированные для каждой группы. В случае неэффективности лечения в одной из групп те, кто перейдет в другую группу, будут по-прежнему анализироваться как часть группы, изначально рандомизированной. Для обработки отсутствующих данных будут использоваться несколько методов вменения. Для оценки влияния недостающих данных на анализ будет проведен анализ чувствительности. Биостатистик исследования выполнит сценарий наилучшего случая, сценарий наихудшего случая и средние значения по группе. Исследователи оценят исходные характеристики тех, кто будет потерян для последующего наблюдения, что поможет понять, каковы были потенциальные результаты.

МОНИТОРИНГ ДАННЫХ

Комитет по мониторингу данных: DMC будет независимым от PI и спонсоров исследования и будет состоять из хирурга, терапевта, медсестры, специалиста по биостатистике и представителя отдела защиты интересов пациентов в AUBMC. Терапевт будет иметь опыт клинических исследований. Медсестру выбирают из стационарных этажей, чтобы убедиться, что нет взаимодействия с субъектами исследования. У всех участников не должно быть конфликта интересов, связанных с исследованием. DMC будет возглавляться терапевтом, который должен вести учет встреч и рекомендаций для дальнейшего использования. Поскольку это исследование инициируется исследователем, PI назначит членов DMC. DMC будет собираться раз в два месяца, во время запланированного промежуточного анализа и по завершении исследования. Основная роль DMC состоит в том, чтобы анализировать накапливаемые данные и предупреждать руководящий комитет о появлении тревожной частоты побочных эффектов (SE) в какой-либо части исследования. Этот комитет не имеет исполнительной власти остановить испытание или изменить лечение. Комитет сообщит о результатах PI. Кроме того, DMC будет отслеживать скорость начисления.

Промежуточный анализ: промежуточный анализ будет проводиться 3 раза в течение всего исследования; при наборе четверти, двух четвертей и трех четвертей исследуемого населения. Специалист по биостатистике исследования, который не знает распределения лечения, проведет промежуточный анализ и будет использовать правила остановки О'Брайена Флеминга. Специалист по биостатистике исследования конфиденциально сообщит о результатах промежуточного анализа в DMC. При каждой интерпретации промежуточного анализа DMC будет предупреждать PI, если будет установлено, что одно из направлений несомненно более полезно или вредно, чем другое. PI примет во внимание результаты предварительного анализа, мнение DMC и различные важные факторы, чтобы решить судьбу судебного разбирательства. Председатель DMC будет следить за сайтом ClinicalTrials.gov. веб-сайт для регистрации новых испытаний и недавно опубликованных результатов испытаний, посвященных тем же вопросам, что и это испытание.

Вред: неблагоприятные последствия могут быть частью показателей исхода, подробно описанных ранее в протоколе, или других неуказанных SE. В любом случае, о любом SE будет сообщено, и субъект будет управляться в соответствии со стандартом лечения или предпочтениями лечащего врача. В случае возникновения каких-либо побочных эффектов за пределами запланированного времени последующего наблюдения, пациент будет осмотрен лечащим врачом во время дополнительного дополнительного визита. Те, кто потерпит неудачу (имеются в виду те, кто не сообщает об уменьшении боли после двух недель лечения) либо из группы MEBO, либо из группы дилтиазема, будут переведены в комбинированную группу. Если у этих пациентов также не наступит улучшение после 2 недель комбинированной терапии, то пациенту будет предложена операция. Если пациент отказывается перейти на комбинированную руку и желает немедленно приступить к операции, то пациент будет направлен на операцию. В случае неэффективности лечения, то есть через 6 недель лечения, пациенту будет проведена операция. Пациент также может быть подвергнут хирургическому вмешательству в случае, если он решит прекратить медикаментозную терапию в период лечения и перейти к хирургическому вмешательству. Не существует стандарта риска неэффективности местной терапии, который может потребовать хирургического вмешательства. Следовательно, риск отказа не может быть оценен с использованием MEBO.

Главный врач, который лечит пациента, будет нести ответственность за управление ЭС.