Terapia wielocelowa w idiopatycznej nefropatii błoniastej (MTIMN)

Nefropatia błoniasta (MN) jest jedną z najczęstszych przyczyn zespołu nerczycowego u dorosłych, idiopatyczna nefropatia błoniasta (IMN) stanowi 70-80% wszystkich pacjentów z MN. Nie ma standardowego specyficznego leczenia IMN. Początkowa terapia powinna być wspomagająca i obejmować ograniczenie spożycia białka i sodu w diecie, kontrolowanie ciśnienia krwi, hiperlipidemii i obrzęków. Najlepiej sprawdzoną terapią dla pacjentów z IMN jest skojarzone stosowanie kortykosteroidów i cyklofosfamidu. Istnieje jednak potencjalne ryzyko innych poważnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem środków cytotoksycznych, takich jak toksyczność szpiku kostnego, ciężkie infekcje, dysfunkcja gonad i długoterminowe ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego.

Idealny schemat leczenia podtrzymującego pacjentów z IMN wymaga nie tylko remisji zespołu nerczycowego, ale także mniejszej liczby działań niepożądanych. Niektóre badania retrospektywne sugerowały, że terapia wielokierunkowa (prednizon + inhibitory kalcyneuryny + mykofenolan mofetylu) była skuteczna w przypadku opornego na leczenie IMN. Jednak nie możemy uzyskać potwierdzonego wniosku z poprzedniego badania ze względu na ograniczenie badań retrospektywnych z małą liczebnością próby.

W tym prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu porównaliśmy skuteczność terapii wielocelowej i schematu Ponticellego.

Cele badania i hipoteza Konkretnym celem tego badania jest sprawdzenie hipotezy

1. że terapia wielocelowa nie jest gorsza od schematu Ponticellego w wywoływaniu długoterminowej remisji (CR lub PR) białkomoczu u pacjentów z IMN.
2. że terapia wielocelowa zmniejsza liczbę nawrotów (skuteczność w podtrzymywaniu remisji) i wydłuża czas do nawrotu w porównaniu z leczeniem według schematu Ponticellego.
3. że terapia wielocelowa ma lepszy profil skutków ubocznych w porównaniu z leczeniem według schematu Ponticelli u pacjentów z IMN.

Metody:

Rekrutacja pacjentów Kryteria włączenia i wyłączenia są następujące.

Kryteria przyjęcia:

• Wiek: 18-70 lat.
• Masa ciała: 50-90 kg.
• Pacjenci z nefropatią błoniastą kwalifikowali się, jeśli ich diagnoza została potwierdzona przez biopsję nerki, z próbką biopsji badaną za pomocą światła, immunofluorescencji i mikroskopii elektronowej. Próbki biopsji nerki zostały przejrzane przez dwóch głównych badaczy i dwóch patologów nerek.
• Pacjenci z IMN z umiarkowanym ryzykiem i zmniejszenie białkomoczu o mniej niż 50% pomimo blokady układu renina-angiotensyna przez co najmniej 6 miesięcy przed randomizacją. OR, IMN pacjenci z grupy wysokiego ryzyka lub bardzo wysokiego ryzyka.
• Albumina surowicy < 30 g/l.
• eGFR według wzoru MDRD musiał wynosić ≥ 60 ml/min na 1,73 m2.

Kryteria wyłączenia:

• Wtórny MN, ciąża, karmienie piersią, leczenie immunosupresyjne w ciągu ostatnich 3 miesięcy oraz aktywna choroba zakaźna.
• Serologia zapalenia wątroby typu B obejmowała antygen Hbs oraz przeciwciała Hbs i Hbc. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B oraz pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B bez przeciwciał anty-Hbs zostaną wykluczeni.
• Pacjenci z zapotrzebowaniem reprodukcyjnym zostaną wykluczeni.

Randomizacja i grupy terapeutyczne Po spełnieniu i potwierdzeniu wszystkich kryteriów wstępnych pacjenci zostaną losowo przydzieleni do leczenia z zastosowaniem terapii wielocelowej lub schematu Ponticellego.

Terapia wielocelowa:

Pacjenci z grupy docelowej nadal otrzymywali prednizon w dawce 1 mg/kg/d (maksymalna dawka 60 mg/d) przez 2 tygodnie, a następnie zmniejszali dawkę o 5 mg na tydzień. Po zmniejszeniu do 30 mg/d, utrzymywaniu przez 1 miesiąc, a następnie zmniejszeniu o 5 mg na miesiąc. Po zmniejszeniu do 20 mg/d, utrzymywaniu przez 2 miesiące, a następnie zmniejszeniu o 2,5 mg na dwa miesiące. Po zmniejszeniu do 5 mg/d, utrzymane przez 4 miesiące.

Mykofenolan mofetylu (1 g/d przez 6 miesięcy, następnie stopniowo zmniejszany do 0,75 g/d przez kolejne 12 miesięcy i zmniejszany do 0,5 g przez kolejne 12 miesięcy) Cyklosporyna (dawka początkowa 100 mg/d, dawka dostosowana tak, aby utrzymać minimalne stężenie na poziomie 80-120 ng/ml. Jeśli pacjenci uzyskają całkowitą remisję w okresie dostosowywania dawki, należy utrzymać dawkę, nie ma potrzeby osiągania docelowego stężenia minimalnego. (1) Gdy pacjenci uzyskają całkowitą remisję, należy utrzymać dawkę przez 2 tygodnie, a następnie zmniejszać ją o 25 mg/dobę przez 3 miesiące. Po zmniejszeniu do 50 mg/d, utrzymuj przez 12 miesięcy, następnie zmniejsz do 25 mg/d przez kolejne 12 miesięcy. (2) Gdy u pacjentów uzyskano tylko częściową remisję, należy utrzymać dawkę docelową przez 12 miesięcy, a następnie dostosować dawkowanie zgodnie z „(1)”. (3) Gdy pacjenci nie reagują, utrzymuj docelową dawkę przez 6 miesięcy, jeśli zmniejszona UTP <25% sugeruje zmianę schematu leczenia. W przypadku zmniejszenia UTP ≥ 25% należy kontynuować dawkowanie przez kolejne 6 miesięcy, następnie postępować zgodnie z punktem „(2)”.

Schemat Ponticellego:

Cykliczna terapia kortykosteroidami/środkami alkilującymi dla IMN. Wyniki Główny punkt końcowy: Głównym punktem końcowym była całkowita lub częściowa remisja po 12 miesiącach.

Wynik drugorzędny: połączenie całkowitej lub częściowej remisji po 6 miesiącach; całkowita remisja po 6 miesiącach; i zdarzenia niepożądane, nawrót.