Vícecílová terapie pro idiopatickou membránovou nefropatii (MTIMN)

Membranózní nefropatie (MN) je jednou z nejčastějších příčin nefrotického syndromu u dospělých, idiopatická membranózní nefropatie (IMN) tvoří 70–80 % všech pacientů s MN. Pro IMN neexistuje žádná standardní specifická léčba. Počáteční léčba by měla být podpůrná a zahrnuje omezení příjmu bílkovin a sodíku v potravě, kontrolu krevního tlaku, hyperlipidemie a otoků. Nejlépe osvědčenou terapií u pacientů s IMN je kombinované užívání kortikosteroidů a cyklofosfamidu. Existuje však určité potenciální riziko dalších závažných vedlejších účinků spojených s použitím cytotoxických látek, jako je toxicita kostní dřeně, závažné infekce, dysfunkce gonád a dlouhodobé riziko malignity.

Ideální schéma udržovací léčby pro pacienty s IMN vyžaduje nejen remisi nefrotického syndromu, ale také méně nežádoucích účinků. Některé retrospektivní studie naznačovaly, že vícecílová terapie (prednison+inhibitory kalcineurinu+mykofenolátmofetil) byla u refrakterní IMN účinná. Nemůžeme však získat potvrzený závěr z předchozí studie z důvodu omezení retrospektivních studií s malou velikostí vzorku.

V této prospektivní multicentrické randomizované studii jsme porovnávali účinnost mezi vícecílovou terapií a Ponticelliho režimem.

Cíle pokusu a hypotéza Specifickým cílem tohoto pokusu je otestovat hypotézu

1. že vícecílová terapie není horší než Ponticelliho režim v navození dlouhodobé remise (CR nebo PR) proteinurie u pacientů s IMN.
2. že vícecílová terapie snižuje počet relapsů (účinnost při udržení remise) a prodlužuje dobu do relapsu ve srovnání s léčbou Ponticelliho režimem.
3. že vícecílová terapie má lepší profil vedlejších účinků ve srovnání s léčbou Ponticelliho režimem u pacientů s IMN.

Metody:

Nábor pacientů Kritéria pro zařazení a vyloučení jsou následující.

Kritéria pro zařazení:

• Věk: 18-70 let.
• Tělesná hmotnost: 50-90 kg.
• Pacienti s membranózní nefropatií byli vhodní, pokud byla jejich diagnóza potvrzena renální biopsií, přičemž bioptický vzorek byl vyšetřen světlem, imunofluorescencí a elektronovou mikroskopií. Vzorky renální biopsie byly přezkoumány dvěma hlavními výzkumníky a dvěma renálními patology.
• Pacienti s IMN se středním rizikem a mají pokles proteinurie o méně než 50 % navzdory blokádě systému renin-angiotenzin po dobu nejméně 6 měsíců před randomizací. OR, IMN pacienti s vysokým rizikem nebo velmi vysokým rizikem.
• Sérový albumin < 30 g/l.
• eGFR podle vzorce MDRD muselo být ≥ 60 ml/min na 1,73 m2.

Kritéria vyloučení:

• Sekundární MN, těhotenství, kojení, imunosupresivní léčba v předchozích 3 měsících a aktivní infekční onemocnění.
• Sérologie hepatitidy B zahrnovala Hbs antigen a Hbs a Hbc protilátky. Pacienti s aktivní hepatitidou B a pacienti s prodělanou infekcí hepatitidy B bez anti-Hbs protilátek budou vyloučeni.
• Pacienti s reprodukční potřebou budou vyloučeni.

Randomizace a léčebné skupiny Jakmile budou splněna a potvrzena všechna vstupní kritéria, budou pacienti randomizováni k léčbě vícecílovou terapií nebo Ponticelliho režimem.

Vícecílová terapie:

Pacienti v multicílové skupině pokračovali v podávání prednisonu 1 mg/kg/d (maximální dávka 60 mg/den) po dobu 2 týdnů a poté se dávka snižovala o 5 mg týdně. Když se sníží na 30 mg/den, udrží se po dobu 1 měsíce a poté se sníží o 5 mg za měsíc. Když se sníží na 20 mg/den, udrží se po dobu 2 měsíců a poté se sníží o 2,5 mg za dva měsíce. Při snížení na 5 mg/den se udržuje po dobu 4 měsíců.

Mykofenolát mofetil (1 g/den po dobu 6 měsíců a poté snížen na 0,75 g/den po dobu dalších 12 měsíců a snižován na 0,5 g po dalších 12 měsíců) Cyklosporin (počáteční dávka 100 mg/den a upravena dávka tak, aby se udržela minimální koncentrace na 80-120 ng/ml. Pokud pacienti během období úpravy dávky dosáhnou úplné remise, pak dávku udržujte, není třeba dosáhnout cílové minimální koncentrace. (1) Když pacienti dosáhnou úplné remise, udržujte dávku po dobu 2 týdnů, poté snižte dávku o 25 mg/d za 3 měsíce. Při snížení na 50 mg/den udržujte po dobu 12 měsíců, poté snižte na 25 mg/den po dobu dalších 12 měsíců. (2) Když pacienti dosáhnou pouze částečné remise, udržujte cílovou dávku po dobu 12 měsíců a poté dávku upravte podle „(1)“. (3) Když pacienti neodpovídají, udržujte cílovou dávku po dobu 6 měsíců, pokud snížení UTP < 25 % navrhlo změnit léčebný režim. Pokud pokles UTP ≥ 25 %, udržujte dávkování dalších 6 měsíců, pak postupujte podle „(2)“.

Ponticelliho režim:

Cyklická léčba kortikosteroidy/alkylačními látkami pro IMN. Výsledky Primární výsledek: Primární klinický výsledek byl složený z kompletní nebo částečné remise po 12 měsících.

Sekundární výsledek: kombinace kompletní nebo částečné remise po 6 měsících; úplná remise po 6 měsících; a nežádoucí příhody, relaps.