Multitarget-Therapie für idiopathische membranöse Nephropathie (MTIMN)

Die membranöse Nephropathie (MN) ist eine der häufigsten Ursachen des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen, die idiopathische membranöse Nephropathie (IMN) macht 70 % bis 80 % aller MN-Patienten aus. Es gibt keine spezifische Standardbehandlung für IMN. Die anfängliche Therapie sollte unterstützend sein und beinhaltet die Einschränkung der Protein- und Natriumaufnahme aus der Nahrung, die Kontrolle des Blutdrucks, der Hyperlipidämie und der Ödeme. Die am besten bewährte Therapie für Patienten mit IMN ist die kombinierte Anwendung von Kortikosteroiden und Cyclophosphamid. Es besteht jedoch ein gewisses potenzielles Risiko für andere schwerwiegende Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von Zytostatika verbunden sind, wie z. B. Knochenmarktoxizität, schwere Infektionen, Funktionsstörungen der Gonaden und das langfristige Risiko einer Malignität.

Das ideale Erhaltungsbehandlungsschema für Patienten mit IMN erfordert nicht nur eine Remission des nephrotischen Syndroms, sondern auch weniger Nebenwirkungen. Einige retrospektive Studien deuteten darauf hin, dass eine Multitarget-Therapie (Prednison + Calcineurin-Inhibitoren + Mycophenolatmofetil) bei refraktärer IMN wirksam war. Wir können jedoch aufgrund der Beschränkung retrospektiver Studien mit kleiner Stichprobengröße keine bestätigten Schlussfolgerungen aus der vorherigen Studie ziehen.

In dieser prospektiven, multizentrischen, randomisierten Studie verglichen wir die Wirksamkeit zwischen der Multitarget-Therapie und dem Ponticelli-Schema.

Studienziele und Hypothese Die spezifischen Ziele dieser Studie bestehen darin, die Hypothese zu testen

1. dass die Multitarget-Therapie dem Ponticelli-Regime bei der Induktion einer Langzeitremission (CR oder PR) der Proteinurie bei Patienten mit IMN nicht unterlegen ist.
2. dass die Multitarget-Therapie im Vergleich zur Behandlung mit dem Ponticelli-Schema die Anzahl der Schübe reduziert (Wirksamkeit bei der Aufrechterhaltung der Remission) und die Zeit bis zum Schüben verlängert.
3. dass die Multitarget-Therapie im Vergleich zur Behandlung mit dem Ponticelli-Schema bei Patienten mit IMN ein besseres Nebenwirkungsprofil aufweist.

Methoden:

Die Aufnahme- und Ausschlusskriterien für die Patientenrekrutierung lauten wie folgt.

Einschlusskriterien:

• Alter: 18-70 Jahre.
• Körpergewicht: 50-90 kg.
• Patienten mit membranöser Nephropathie kamen in Frage, wenn ihre Diagnose durch Nierenbiopsie bestätigt wurde, wobei die Biopsieprobe licht-, immunfluoreszenz- und elektronenmikroskopisch untersucht wurde. Nierenbiopsieproben wurden von den beiden Hauptforschern und zwei Nierenpathologen überprüft.
• IMN-Patienten mit mittlerem Risiko und einem Rückgang der Proteinurie um weniger als 50 % trotz Blockade des Renin-Angiotensin-Systems für mindestens 6 Monate vor der Randomisierung. ODER, IMN-Patienten mit hohem oder sehr hohem Risiko.
• Serumalbumin < 30 g/L.
• Die eGFR nach MDRD-Formel musste ≥ 60 ml/min pro 1,73 m2 betragen.

Ausschlusskriterien:

• Sekundäre MN, Schwangerschaft, Stillzeit, immunsuppressive Behandlung in den 3 vorangegangenen Monaten und aktive Infektionskrankheit.
• Die Hepatitis-B-Serologie umfasste Hbs-Antigen und Hbs- und Hbc-Antikörper. Patienten mit aktiver Hepatitis B und solche mit einer früheren Hepatitis-B-Infektion ohne Anti-Hbs-Antikörper werden ausgeschlossen.
• Patienten mit reproduktivem Bedarf werden ausgeschlossen.

Randomisierung und Behandlungsgruppen Sobald alle Aufnahmekriterien erfüllt und bestätigt wurden, werden die Patienten für die Behandlung mit Multitarget-Therapie oder Ponticelli-Schema randomisiert.

Multitarget-Therapie:

Die Patienten in der Multitarget-Gruppe erhielten Prednison 1 mg/kg/Tag (maximale Dosierung 60 mg/Tag) weiterhin für 2 Wochen und dann ausschleichend um 5 mg pro Woche. Bei Reduzierung auf 30 mg/Tag für 1 Monat beibehalten und dann um 5 mg pro Monat reduziert. Bei Reduzierung auf 20 mg/d für 2 Monate beibehalten und dann um 2,5 mg alle zwei Monate ausgeschlichen. Bei Reduzierung auf 5 mg/Tag für 4 Monate beibehalten.

Mycophenolatmofetil (1 g/d für 6 Monate und dann ausschleichend auf 0,75 g/d für weitere 12 Monate und ausschleichend auf 0,5 g für weitere 12 Monate) 80-120 ng/ml. Wenn die Patienten während der Dosisanpassungsphase eine vollständige Remission erreichen, dann behalten Sie die Dosis bei und müssen nicht die Ziel-Talkonzentration erreichen. (1) Wenn die Patienten eine vollständige Remission erreichen, halten Sie die Dosis für 2 Wochen aufrecht und reduzieren Sie sie dann um 25 mg/Tag alle 3 Monate. Bei Reduzierung auf 50 mg/Tag 12 Monate lang beibehalten und dann für weitere 12 Monate auf 25 mg/Tag ausschleichen. (2) Wenn die Patienten nur eine teilweise Remission erreichen, halten Sie die Zieldosis für 12 Monate aufrecht und passen Sie dann die Dosis gemäß "(1)" an. (3) Wenn der Patient nicht anspricht, halten Sie die Zieldosis für 6 Monate aufrecht, wenn die UTP < 25 % abnimmt, wird empfohlen, das Therapieschema zu ändern. Wenn die verringerte UTP ≥ 25 % beträgt, halten Sie die Dosierung für weitere 6 Monate aufrecht und folgen Sie dann „(2)“.

Ponticelli-Therapie:

Zyklische Therapie mit Kortikosteroiden/Alkylierungsmitteln bei IMN. Ergebnisse Primäres Ergebnis: Das primäre klinische Ergebnis war die Kombination aus vollständiger oder partieller Remission nach 12 Monaten.

Sekundäres Ergebnis: die Kombination aus vollständiger oder teilweiser Remission nach 6 Monaten; vollständige Remission nach 6 Monaten; und Nebenwirkungen, Rückfall.