Badanie karilizumabu w skojarzeniu z apatynibem u pacjentów z nieoperacyjnym UPS i ASPS

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy >/= 16 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody, mężczyźni lub kobiety;
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
3. Oczekiwana długość życia co najmniej trzy miesiące;
4. Zaawansowany niezróżnicowany mięsak pleomorficzny (UPS) potwierdzony histopatologicznie, pacjenci, u których leczenie pierwszego rzutu zakończyło się niepowodzeniem, a progresja trwa od 6 miesięcy; zaawansowany groniasty mięsak tkanek miękkich (ASPS) potwierdzony histopatologicznie, pacjenci nieleczeni lub u których leczenie przeciwnaczyniowe pierwszego rzutu zakończyło się niepowodzeniem i doszło do progresji w ciągu 6 miesięcy;
5. Zakwalifikowani pacjenci muszą mieć mierzalne zmiany zgodnie ze standardem RECIST 1.1 (długość tomografii komputerowej zmiany nowotworowej > 10 mm;
6. Wszystkie ostre reakcje toksyczne spowodowane wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym ustąpiły do ​​poziomu 0-1 przed włączeniem (zgodnie z wersją NCI CTCAE 5.03) lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia (z wyjątkiem toksyczności, która według naukowców nie stwarzać zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestników, takie jak wypadanie włosów); jeśli pacjenci przechodzą poważną operację, muszą być w pełni wyleczeni z powikłań przed rozpoczęciem leczenia;

7. Funkcja głównego narządu jest prawidłowa. Wszystkie podstawowe wymagania laboratoryjne zostaną ocenione i powinny zostać spełnione w ciągu -14 dni od randomizacji. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria.

   1. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (90 g/l)
   2. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l
   3. Płytki krwi ≥ 80 × 109/l
   4. Bilirubina całkowita (TBIL) < 1,5 × górna granica normy (GGN)
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5 × górna granica normy (GGN), ale < 5 ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby, aktywność fosfatazy alkalicznej < 5 × GGN
   6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1 × GGN lub klirens kreatyniny > 45 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta/Gaulta);
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji lub wykonać test ciążowy (surowica lub mocz) w ciągu 7 dni przed wejściem do grupy z wynikiem negatywnym i są chętne do stosowania odpowiednich metod antykoncepcji w trakcie testu i 60 dni po jego zakończeniu ostatnie podanie badanych leków. W przypadku mężczyzn muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji lub poddać się sterylizacji chirurgicznej w okresie próbnym iw ciągu 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku;
9. Osoby badane powinny dobrowolnie uczestniczyć w badaniach klinicznych i podpisać świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Osoby, które wcześniej otrzymały przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć, o ile ich stan jest stabilny i spełniają następujące kryteria: nie ma dowodów na postępy obrazowania przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego, a wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych , nie ma dowodów na nowe lub rozszerzone przerzuty do mózgu, a sterydy nie są stosowane przez co najmniej siedem dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, niezależnie od jego stabilności klinicznej;
2. Leki immunosupresyjne stosowano w ciągu 14 dni przed pierwszym zastosowaniem karizumabu, z wyłączeniem aerozolu do nosa i kortykosteroidów wziewnych lub steroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych (tj. nie więcej niż 10 mg/dobę prednizolonu lub innych kortykosteroidów z fizjologiczną dawką tego samego leku); 3. Przebyte wcześniej następujące terapie: leki anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub leki o innej stymulacji lub synergistycznym hamowaniu receptora limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137); 4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 140 mmHg lub rozkurczowe ≥ 90 mmHg pomimo systematycznego leczenia); 5. Ciężka choroba układu krążenia: niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego powyżej stopnia II, słaba kontrola arytmii (w tym odstęp QTc ≥ 450 ms dla mężczyzn i 470 MS dla kobiet); niewydolność serca stopnia III-IV (wg klasyfikacji NYHA New York Heart Association, patrz Aneks 3) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% wskazana w badaniu echokardiograficznym z kolorowym dopplerem; 6. Nie uwzględnia się pacjentów z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (w tym między innymi: autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, śródmiąższowym zapaleniem płuc, zapaleniem błony naczyniowej oka, zapaleniem jelit, zapaleniem przysadki, zapaleniem naczyń, zapaleniem nerek, nadczynnością tarczycy, niedoczynnością tarczycy); 7. Pacjenci otrzymywali systematyczne leczenie, takie jak lek rozszerzający oskrzela, a kontrola astmy była niezadowalająca i nie mogła zostać włączona (astma w dzieciństwie została całkowicie złagodzona, a dorosły można włączyć bez żadnej interwencji); 8. Rutynowe badanie moczu wykazało, że białko w moczu wynosiło ≥ 1,0 g lub dobowe białko w moczu wynosiło ≥ 1,0 g; 9. Nieprawidłowe krzepnięcie (INR > 1,5 GGN lub czas protrombinowy (PT) > GGN + 4 sekundy lub APTT > 1,5 GGN), ze skłonnością do krwawień lub w trakcie leczenia trombolitycznego lub przeciwkrzepliwego; Uwaga: przy założeniu, że międzynarodowy standardowy współczynnik czasu protrombinowego (INR) jest mniejszy lub równy 1,5, dopuszcza się stosowanie heparyny w małej dawce (6000-12000 j.m. dziennie dla dorosłych) lub aspiryny (mniej lub równo 100 mg dziennie) w celach profilaktycznych; 10. Ciężkie zakażenie (takie jak dożylna kroplówka antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub leków przeciwwirusowych) wystąpiło w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub podczas badania przesiewowego/przed pierwszym podaniem wystąpiła gorączka o nieznanej przyczynie > 38,5°C; 11. Poważne zdarzenia zakrzepowe tętniczo-żylne wystąpiły w ciągu pierwszych 12 miesięcy, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna; 12. W ciągu pierwszych 4 tygodni grupy przeszli poważną operację lub mieli ciężki uraz, złamanie lub owrzodzenie; 13. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), czynna gruźlica, czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (DNA HBV ≥ 500 j.m./ml), wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatnie przeciwciała HCV i RNA HCV powyżej granicy wykrywalności) metoda analityczna) lub koinfekcji wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C; 14. Pacjenci z wyraźnym wywiadem alergicznym mogą być potencjalnie uczuleni lub nietolerancyjni na czynniki biologiczne apatynibu i karizumabu; 15. Istnieją oczywiste czynniki wpływające na wchłanianie leków doustnych, takie jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit. Lub w ciągu 6 miesięcy wystąpiła zatoka narządowa lub perforacja; 16. Ci, którzy mają historię nadużywania substancji psychotropowych i nie są w stanie się poddać lub mają zaburzenia psychiczne; 17. Zwiększyć ryzyko związane z uczestnictwem w badaniu lub badanym lekiem oraz inne okoliczności, które w ocenie badacza mogą spowodować, że pacjent nie zostanie zakwalifikowany do badania.