Przeszczep krwi pępowinowej u dzieci i młodzieży z nowotworami krwi i chorobami niezłośliwymi

Kryteria włączenia uczestników:

Wiek i status dawcy:

Pacjenci w wieku ≤ 21 lat w momencie wyrażenia zgody, bez dostępnego i odpowiednio dopasowanego spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy w wymaganym okresie.

Diagnozy:

I. Ostra białaczka szpikowa (AML):

• Całkowita pierwsza remisja (CR1) przy wysokim ryzyku nawrotu, takiego jak którykolwiek z poniższych:

  • Znana wcześniejsza diagnoza mielodysplazji (MDS) lub zaburzenia mieloproliferacyjnego (MPS).
  • AML związana z terapią (t-AML).
  • Liczba białych krwinek podczas prezentacji > 100 000.
  • Obecność białaczki pozaszpikowej w chwili rozpoznania.
  • Każdy niekorzystny podtyp według klasyfikacji FAB lub WHO.
  • Cytogenetyka wysokiego ryzyka (np. te związane z MDS, nieprawidłowości 5, 7, 8, złożony kariotyp) lub nieprawidłowości molekularne wysokiego ryzyka.
  • Wymóg 2 lub więcej indukcji do osiągnięcia CR1.
  • Obecność minimalnej choroby resztkowej (MRD+) metodą cytogenetyczną, cytometrii przepływowej lub metodami molekularnymi po indukcji.
  • Każdy pacjent z nowo rozpoznaną AML z cytogenetyką pośredniego ryzyka, który wybiera alloprzeszczep z zamiarem wyleczenia zamiast chemioterapii konsolidacyjnej.
  • Każdy pacjent, który nie jest w stanie tolerować chemioterapii konsolidującej, jaką lekarz prowadzący uzna za odpowiednią.
  • Inne cechy wysokiego ryzyka, które nie zostały zdefiniowane powyżej.
• Całkowita druga remisja (CR2).
• Pierwotna oporna na leczenie lub nawrotowa AML z mniej niż 10% blastów na podstawie morfologii szpiku kostnego. Kwalifikują się pacjenci z nieprawidłowościami cytogenetycznymi, cytometrycznymi przepływowymi lub molekularnymi w ≤ 10% komórek.

II. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL):

• Całkowita pierwsza remisja (CR1) przy wysokim ryzyku nawrotu, takiego jak którykolwiek z poniższych:

  • Liczba białych krwinek w momencie prezentacji > 30 000 dla linii komórek B i > 100 000 dla linii komórek T.
  • Obecność jakichkolwiek nieprawidłowości cytogenetycznych wysokiego ryzyka, takich jak t (9;22), t (1;19), t (4;11) lub inne rearanżacje MLL (11q23) lub inne nieprawidłowości molekularne wysokiego ryzyka.
  • Nieosiągnięcie całkowitej remisji (CR) po czterech tygodniach terapii indukcyjnej.
  • Trwałość lub nawrót MRD podczas terapii.
  • Każdy pacjent, który nie jest w stanie tolerować chemioterapii konsolidującej i/lub podtrzymującej, jaką lekarz prowadzący uzna za odpowiednią.
  • Inne cechy wysokiego ryzyka, które nie zostały zdefiniowane powyżej.
• Całkowita druga remisja (CR2).
• Pierwotnie oporna na leczenie lub nawracająca ALL z chorobą MRD po terapii przeciwciałami (np. blinatumomabem, inotuzumabem, inne) i/lub terapią komórkami CAR-T.

III. Inne ostre białaczki:

Białaczki o niejednoznacznym pochodzeniu lub innego typu (np. blastyczny plazmacytoidalny nowotwór z komórek dendrytycznych) z mniej niż 5% blastów według morfologii BM. Kwalifikują się pacjenci z przetrwałą/nawracającą chorobą z aberracjami cytogenetycznymi, cytometrycznymi lub molekularnymi w ≤ 5% komórek.

IV. Zespół mielodysplastyczny (MDS)/zaburzenia mieloproliferacyjne (MPD) inne niż zwłóknienie szpiku:

• Wynik ryzyka INT-2 lub wysokie ryzyko w momencie rozpoznania w międzynarodowym systemie oceny prognostycznej (IPSS).
• Dowolna kategoria ryzyka wg IPSS, jeśli istnieje cytopenia zagrażająca życiu.
• Dowolna kategoria ryzyka IPSS ze zmianami kariotypowymi lub genomowymi wskazującymi na wysokie ryzyko progresji do ostrej białaczki szpikowej.
• MDS/zaburzenie mieloproliferacyjne nakładają się na zespoły bez zwłóknienia szpiku.
• Pacjenci z MDS/ MPD muszą mieć mniej niż 10% mieloblastów w szpiku kostnym i ANC ≥ 0,2 (w razie potrzeby z dodatkiem czynnika wzrostu) w czasie przygotowania do przeszczepu.

V. Chłoniak nieziarniczy (NHL) lub chłoniak Hodgkina (HL) z wysokim ryzykiem nawrotu lub progresji, jeśli nie jest w remisji:

• Kwalifikujący się pacjenci z agresywną histologią (taką jak między innymi rozlany NHL z dużych komórek B, NHL z komórek płaszcza i histologia z komórek T) w CR.
• Kwalifikujący się pacjenci z łagodnym NHL z komórek B (takim jak, ale nie wyłącznie, NHL pęcherzykowy, drobnokomórkowy lub NHL strefy brzeżnej) będą mieli drugą lub kolejną progresję ze stabilną chorobą/CR/PR bez pojedynczej zmiany równej lub większej niż 5 cm.
• Kwalifikujący się pacjenci z HL to pacjenci bez progresji choroby (POD) po chemioterapii ratunkowej bez pojedynczej zmiany ≥ 5 cm.

VI. Wrodzone zaburzenia metaboliczne [zobacz także Podręcznik EBMT w celu omówienia kwalifikacji pacjentów do przeszczepu allogenicznego; na ogół pacjentów uważa się za wcześnie w przebiegu choroby, zanim wystąpią u nich objawy neurologiczne (46)]:

• Zespół Hurlera
• Łowca (MPS 2 - wczesna choroba)
• Zespół Sly'a (MPSVIII)
• α-mannozydoza
• X-ALD
• Osteopetroza
• Leukodystrofia metachromatyczna
• Globoid (GLD)

VII. Choroby niezłośliwe (inne) [zobacz także Podręcznik EBMT dotyczący kryteriów przeszczepu (46)]

• Hemoglobinopatie
• Zespoły niewydolności szpiku kostnego
• Niedobory odporności, w tym HLH

Kryteria dotyczące funkcji narządów i stanu sprawności:

• Wynik Karnofsky'ego lub Lansky'ego ≥ 70% (patrz Aneks)
• Bilirubina ≤ 1,5 mg/dl (z wyjątkiem łagodnej wrodzonej hiperbilirubinemii).
• ALT ≤ 3 x górna granica normy.
• Czynność płuc (spirometria i skorygowana DLCO) ≥ 50% wartości należnej (z uwzględnieniem hemoglobiny).
• Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%.
• Dostosowany do wieku wskaźnik współwystępowania przeszczepów komórek krwiotwórczych (aaHCT-CI) mniejszy lub równy 7.
• Nerki: kreatynina w surowicy ≤ 1,5x normalne dla wieku. Jeśli kreatynina w surowicy jest poza prawidłowym zakresem, to CrCl > 50 ml/min/1,73 m2 (obliczony lub oszacowany) lub GFR (ml/min/1,72 m2) >30% przewidywanej normy dla wieku.

Normalny GFR u dzieci i młodych dorosłych (wiek): średni GFR +- SD (ml/min/1,73 m2)

1 tydzień: 40,6 +/- 14,8 2-8 tygodni: 65,8 +/- 24,8 >8 ​​tygodni: 95,7 +/- 21,7 2-12 lat: 133,0 +/- 27,0 13-21 lat (mężczyźni): 140,0 +/- 30,0 13-21 lat (kobiety: 126,0 +/- 22,0

GFR, wskaźnik przesączania kłębuszkowego; SD, odchylenie standardowe powyżej 2 lat: prawidłowy GFR wynosi 100 ml/min. Niemowlęta: GFR należy skorygować o powierzchnię ciała.

W przypadku chorób metabolicznych: stan choroby należy ocenić zgodnie z Podręcznikiem EBMT [45].

Kryteria przeszczepu

Jednostki CB zostaną wybrane zgodnie z aktualnym algorytmem wyboru jednostek MSKCC. Zostanie przeprowadzone typowanie alleli 8 HLA w wysokiej rozdzielczości i profil przeciwciał HLA biorcy. Wybór jednostki pępowinowej nastąpi na podstawie dopasowania HLA, całkowitej liczby komórek jądrzastych (TNC) i dawki komórek CD34+ dostosowanych do masy ciała pacjenta. Uwzględniony zostanie również źródłowy bank kordów. Przeciwciała HLA specyficzne dla dawcy, jeśli są obecne, również zostaną wzięte pod uwagę i mogą mieć wpływ na wybór przeszczepu. Przeszczep CB będzie składał się z jednej lub dwóch jednostek CB (CBU) w oparciu o algorytm selekcji MSKCC.

• Każda jednostka CB musi być co najmniej w 3/8 dopasowana pod względem HLA do pacjenta, biorąc pod uwagę typowanie 8-alleli HLA w wysokiej rozdzielczości.
• W przypadku chorób złośliwych postępuj zgodnie z algorytmem selekcji MSKCC CBU
• W przypadku chorób niezłośliwych CBU będzie musiało mieć > 5 x 107 TNC/kg; preferowane jest dopasowanie wysokiego poziomu alleli HLA

Kryteria wykluczenia uczestnika:

• Nieodpowiedni stan sprawności/funkcja narządów.
• Zaawansowana choroba metaboliczna (podręcznik EBMT).
• Aktywne zajęcie białaczki OUN.
• Indolentny chłoniak NHL lub Hodgkina z progresją choroby po ostatniej chemioterapii ratunkowej.
• Rozpoznanie zwłóknienia szpiku kostnego lub innego nowotworu z umiarkowanym lub ciężkim zwłóknieniem szpiku kostnego.
• Autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Każdy wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Aktywna i niekontrolowana infekcja (bakteryjna/grzybicza/wirusowa) w czasie przeszczepu.
• Zakażenie wirusem HIV.
• Seropozytywność dla HTLV-1.
• Ciąża lub karmienie piersią.
• Pacjent lub opiekun niezdolny do wyrażenia świadomej zgody lub niezdolny do przestrzegania protokołu leczenia, w tym odpowiedniej opieki podtrzymującej, długoterminowej obserwacji i badań naukowych.