Zachowawcze zarządzanie HSIL u pacjentów z aspiracją do przyszłej ciąży

W większości krajów rozwiniętych w profilaktyce raka szyjki macicy stosowane są obecnie dwie główne strategie: profilaktyka pierwotna ze szczepieniami przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) oraz systematyczne badania przesiewowe z okresową cytologią lub badaniem HPV. Niemniej jednak u znacznej liczby kobiet nadal diagnozuje się śródnabłonkowe zmiany płaskonabłonkowe wysokiego stopnia (HSIL), z wyższymi wskaźnikami rozpowszechnienia wśród młodszych kobiet (0,6% między 20 a 29 rokiem życia; 0,2% między 40 a 49 rokiem życia). Ponieważ średni wiek pierwszej ciąży w Katalonii wynosi 32,2 lat, wiele pacjentek nie spełniło jeszcze swoich zamiarów reprodukcyjnych, gdy zdiagnozowano u nich HSIL.

Większość przypadków HSIL leczy się chirurgicznie za pomocą konizacji szyjki macicy, chociaż wcześniejsze badania wykazały, że może to zwiększyć częstość porodu przedwczesnego w przyszłych ciążach. Dlatego wiele kobiet, u których zdiagnozowano HSIL, zostanie poddanych leczeniu, które może wpłynąć na ich przyszłe życie reprodukcyjne.

U pacjentów, u których zdiagnozowano HSIL, leczenie zachowawcze z okresowymi ocenami byłoby skuteczną alternatywą dla operacji, z oczekiwaniem samoistnego ustąpienia. Ostatnie badania wykazały, że 40-88% zmian HSIL może ulec samoistnej regresji w ciągu dwóch lat, zwłaszcza u kobiet poniżej 25 roku życia. Ponadto metaanaliza 36 badań z udziałem 3160 pacjentek wykazała, że ​​aktywny nadzór nad pacjentkami, u których rozpoznano śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy (CIN) stopnia 2, zamiast natychmiastowego leczenia chirurgicznego, jest uzasadniony, zwłaszcza w przypadku młodych kobiet (<30 lat). Najnowsze wytyczne kliniczne obejmują aktywny nadzór jako ważną opcję leczenia HSIL u płodnych kobiet, bez ograniczeń wiekowych.

Chociaż biologiczne zachowanie CIN2 bez leczenia chirurgicznego zostało opisane w wielu badaniach, niewiele obejmowało zmiany sklasyfikowane jako CIN3. Ponieważ najnowsza klasyfikacja anatomiczna i patologiczna Światowej Organizacji Zdrowia nie rozróżnia CIN2 i CIN3, klasyfikując oba jako HSIL, wytyczne dotyczące leczenia powinny być jednolite dla wszystkich HSIL, bez rozróżnienia między CIN2 a CIN3.

Ponadto, chociaż kilka badań wykazało bezpieczeństwo leczenia zachowawczego HSIL u kobiet w wieku poniżej 25-30 lat, nie ma wystarczających informacji dotyczących kobiet w wieku 30-40 lat. Dlatego nadal potrzebne są dalsze dowody dotyczące częstości samoistnej regresji HSIL (zarówno CIN2, jak i CIN3) oraz bezpieczeństwa aktywnego nadzoru, tak aby można było rozważyć leczenie zachowawcze u wszystkich kobiet, które chcą zajść w ciążę w przyszłości.

Głównym celem tego badania będzie analiza, czy współczynniki spontanicznej regresji HSIL (CIN2 i CIN3) u kobiet w wieku rozrodczym są wystarczająco wysokie, aby uzasadnić leczenie zachowawcze bez ograniczeń wiekowych. Naszym celem jest opisanie wskaźników spontanicznej regresji HSIL, utrzymywania się HSIL i progresji HSIL u kobiet leczonych zachowawczo. Ponadto naszym celem jest opisanie czynników predykcyjnych związanych ze wskaźnikami regresji HSIL. Jeśli niniejsze badanie potwierdzi bezpieczeństwo zachowawczego leczenia HSIL, być może uda się zmniejszyć liczbę konizacji szyjki macicy u tych pacjentek.

Cel Będzie to prospektywne obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzone na oddziale dolnych dróg rodnych (LGT) szpitala trzeciego stopnia (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, ​​Hiszpania) powiązanego z programem badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy opartym na cytologii. W ośrodku tym wszystkie badania kolposkopowe wykonywane są przez dwóch starszych kolposkopistów, akredytowanych przez Hiszpańskie Stowarzyszenie Patologii i Kolposkopii Szyjki Macicy (AEPCC). Próbki patologiczne są analizowane przez wyspecjalizowanych techników z oddziału patologii tego samego szpitala i oceniane przez doświadczonych patologów. Testy HPV są wykonywane dla wszystkich pacjentów w tym samym laboratorium przy użyciu Clart Human Papillomavirus 4 firmy Genómica.

Pacjenci Wszystkie kobiety kierowane do naszego oddziału LGT z histologicznym rozpoznaniem HSIL (CIN2 lub CIN3) potwierdzonym biopsją są oceniane za pomocą kolposkopii i konsultowane przez doświadczonych ginekologów. Pacjenci uznani za odpowiednich do leczenia zachowawczego (zamiast natychmiastowego leczenia chirurgicznego za pomocą konizacji szyjki macicy) są rutynowo informowani o potencjalnym ryzyku i korzyściach zarówno konizacji szyjki macicy, jak i aktywnego nadzoru nad HSIL. Następnie podejmowana jest wspólna decyzja o nadzorze lub natychmiastowej konizacji. Aby zostać uznanym za odpowiedniego do leczenia zachowawczego, kobiety muszą: być w wieku rozrodczym; mieć strefę transformacji typu 1 lub 2 (w pełni widoczny zrost płaskonabłonkowy) w kolposkopii, z całkowicie widoczną zmianą i bez atypowych komórek gruczołowych (AGC) w badaniu cytologicznym; i zobowiązać się do regularnych wizyt kontrolnych.

Badanie rozpocznie się w marcu 2021 r. i zakończy w grudniu 2027 r. Do udziału w tym badaniu zostaną zaproszone kolejne kobiety w wieku rozrodczym kierowane do naszego ośrodka od marca 2021 do grudnia 2025 z rozpoznaniem HSIL, które zostaną uznane za odpowiednie do leczenia zachowawczego i dowolnie wybranego aktywnego nadzoru. Pacjenci będą pod obserwacją przez co najmniej 2 lata.

Kryteria kwalifikacyjne obejmują pozytywny wynik cytologii HPV wysokiego ryzyka, wiek rozrodczy i chęć zajścia w ciążę w przyszłości. Kobiety w ciąży w momencie rozpoznania, z obniżoną odpornością lub z rozpoznaniem raka in situ szyjki macicy lub raka szyjki macicy zostaną wykluczone.

Badanie to zostało zatwierdzone przez komisję etyczną instytucji. Od wszystkich pacjentów zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda. Wszystkie wizyty kontrolne i badania kliniczne będą przeprowadzane zgodnie ze standardową opieką nad pacjentem i żadne badania ani wizyty nie będą uwarunkowane uczestnictwem w badaniu, ani też żadne dodatkowe leczenie nie będzie stosowane u pacjentów włączonych do badania. Ustna świadoma zgoda na kontynuację leczenia zachowawczego będzie weryfikowana podczas każdej wizyty kontrolnej. W dowolnym momencie podczas obserwacji pacjenci mogą zdecydować się na konizację.

Wizyty kontrolne będą wykonywane co 4 miesiące, w tym kolposkopia i cytologia na każdej wizycie. Biopsje nie będą wykonywane rutynowo, ale indywidualnie dla każdego przypadku, zgodnie ze zmianami zaobserwowanymi w kolposkopii. Odstęp kontrolny zostanie wydłużony do 6 miesięcy, jeśli cytologia i biopsje wykażą zmiany śródnabłonkowe niskiego stopnia (LSIL) lub atypowe komórki płaskonabłonkowe o nieokreślonym znaczeniu (ASCUS), a wynik ten jest zgodny z kolposkopią. HPV będzie oznaczany co 8 12 miesięcy. Ten protokół kontrolny będzie kontynuowany do czasu ustąpienia HSIL. Pacjenci zostaną skierowani z powrotem do podstawowej opieki zdrowotnej, gdy nie zostanie wykryty HSIL w cytologii, kolposkopii lub biopsji i jeśli HPV będzie ujemny podczas dwóch kolejnych wizyt.

Postępowanie zachowawcze zostanie przerwane, a konizacja będzie wskazana, jeśli HSIL będzie się utrzymywać po 24 miesiącach obserwacji, jeśli pacjent nie spełnia już kryteriów nadzoru lub na prośbę pacjenta.

Wszystkie informacje zostaną pobrane z elektronicznych kartotek pacjentów. Rejestrowane będą dane demograficzne, palenie tytoniu, liczba porodów, stosowanie środków antykoncepcyjnych i kolposkopia. Zostaną zebrane informacje z raportów patologicznych z cytologii, biopsji i próbek z konizacji, a także zarejestrowany zostanie czas do ustąpienia, regresji lub progresji HSIL.

Pacjenci zostaną podzieleni na dwie grupy w zależności od wyniku aktywnego nadzoru: spontaniczna regresja HSIL lub konizacja (kobiety, które miały konizację szyjki macicy z jakiegokolwiek powodu podczas obserwacji). Pacjenci ze spontaniczną regresją HSIL zostaną dalej podzieleni na 3 podgrupy: całkowite ustąpienie zmian (brak zmian kolposkopowych, prawidłowa patologia na podstawie biopsji i cytologii oraz ujemne HPV dla pierwotnie wykrytego typu HPV); częściowe ustąpienie (regresja zmian kolposkopowych, ujemna cytologia i biopsje, ale utrzymywanie się pierwotnego wykrytego hrHPV); i regresja zmian chorobowych (HSIL nie jest już wykrywany, ale utrzymuje się LSIL w cytologii, histologii lub kolposkopii). Pacjenci, u których ostatecznie wystąpi konizacja, zostaną dalej sklasyfikowani zgodnie z kryteriami wskazania: niespełnienie kryteriów leczenia zachowawczego lub utrzymywanie się HSIL po 24 miesiącach obserwacji.

Analiza danych Charakterystyka pacjentów zostanie opisana w zależności od tego, czy ich zmiany ustępują samoistnie, czy też wskazana jest konizacja w całym okresie obserwacji. Liczby i procenty zostaną podane dla zmiennych kategorycznych, natomiast średnie i odchylenia standardowe zostaną wykorzystane dla zmiennych ilościowych.

Związek między potencjalnymi zmiennymi predykcyjnymi a rozdzielczością HSIL zostanie przeanalizowany za pomocą testów chi-kwadrat (lub dokładnego testu Fishera, jeśli to właściwe) dla zmiennych kategorialnych i testów t dla zmiennych ilościowych. Oceniane zmienne będą obejmowały: wiek i pochodzenie etniczne, palenie tytoniu, liczbę partnerów seksualnych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, typ wirusa HPV, terapie alternatywne, szczepienie przeciwko HPV.

Charakterystyka pacjentów z konizacją zostanie podsumowana, porównując pacjentów skierowanych na operację, ponieważ nie spełnili kryteriów nadzoru, z pacjentami skierowanymi na operację z powodu utrzymywania się HSIL pod koniec obserwacji. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą SPSS w wersji 26.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Różnice między grupami uznano za istotne statystycznie przy p < 0,05.