Skuteczność pojedynczej dawki globuliny antytymocytarnej w modulacji limfocytów T w przeszczepie nerki

Przeszczep nerki jest jednym z największych postępów medycyny ostatnich 60 lat. Obecnie uważana jest za najlepszą metodę leczenia terminalnej przewlekłej choroby nerek w perspektywie średnio- i długoterminowej oraz najmniej kosztowną. Aby uzyskać te pomyślne wyniki, odpowiedź immunologiczna na przeszczep musi być odpowiednio kontrolowana i monitorowana od momentu jego wszczepienia. Limfocyty T i B odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi alloimmunologicznej, pośrednicząc odpowiednio w odrzuceniu komórkowym i za pośrednictwem przeciwciał, i wraz z przeciwciałami anty-HLA są głównymi efektorami ostrych i przewlekłych odrzuceń.

Globulina antytymocytarna (ATG) odgrywa kluczową rolę w schematach indukcji immunosupresyjnej stosowanych w przeszczepach nerki, jak również w leczeniu ostrych odrzutów. Jest to oczyszczony roztwór zawierający różne immunoglobuliny swoiste dla limfocytów T, w tym CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR i HLA klasy I (ludzki antygen leukocytarny). Roztwór ten jest wytwarzany przez immunizację królików ludzkimi tymocytami. Zastosowanie tych środków jest szczególnie ważne w indukowaniu pacjentów bardziej predysponowanych do nefrotoksycznego działania inhibitorów kalcyneuryny (CI), co pozwala na opóźnione wprowadzenie CI. Indukcja przeciwciałami ma również dużą wartość u pacjentów z wyższym ryzykiem immunologicznym, takich jak dzieci, potomkowie Afro, po ponownym przeszczepieniu i wcześniej uczuleni na biorców antygenów HLA.

Przeciwciała poliklonalne mają niewątpliwą zaletę w transplantacji nerki, ale ich zastosowanie wiąże się z powikłaniami hematologicznymi, infekcyjnymi i nowotworowymi. Stosowanie zmniejszonych dawek ATG było przedmiotem ostatnich badań, ale wciąż z niejednoznacznymi wynikami.

Koncepcja monitorowania limfocytów T u pacjentów otrzymujących ATG została po raz pierwszy zaproponowana w 1975 roku w celu poprawy skuteczności w zapobieganiu ostremu odrzuceniu przeszczepu i unikaniu nadmiernej immunosupresji. Schemat dawkowania jest ustalany na podstawie dziennej liczby limfocytów TCD3+ we krwi obwodowej. Monitorowanie dawki tymoglobuliny poprzez jej biologiczny wpływ na limfocyty T jest racjonalną i bezpieczną metodą miareczkowania dawki tego przeciwciała. W ten sposób możliwe jest zmniejszenie całkowitej ilości leku podawanego pacjentowi, a co za tym idzie zmniejszenie niepożądanych powikłań, a także kosztów leczenia, miejmy nadzieję, bez utraty wpływu na korzyść immunosupresji.

U pacjentów monitorowanych za pomocą zliczania komórek TCD3+ zaobserwowano 60% redukcję całkowitej dawki ATG i 58% redukcję kosztów terapii. Obecnie typowa całkowita dawka ATG do indukcji u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 6 mg/kg, podzielona na 4 dawki, które można podawać od dnia zerowego do dnia 14 (maksymalnego) przeszczepu. Jednak idealna dawka i czas trwania terapii są nadal przedmiotem badań, a protokoły między ośrodkami wahają się od dawek całkowitych od 3 do 6 mg/kg, frakcjonowanych lub pojedynczych, aby spróbować osiągnąć najniższą dawkę z mniejszą liczbą działań niepożądanych i z skrócenie czasu pobytu w szpitalu. Zastosowanie ATG w pojedynczej dawce 3 mg/kg zostało pomyślnie ocenione pod kątem ryzyka zakażenia i odrzucenia przeszczepu u pacjentów z niskim ryzykiem immunologicznym.

Biorąc pod uwagę, że działania niepożądane związane ze stosowaniem ATG są istotne w kontekście klinicznym przeszczepu nerki, pożądane jest zastosowanie mniejszej dawki, zachowującej efekt immunomodulacyjny, o bezpieczniejszym profilu.

Badanie ocenia skuteczność i bezpieczeństwo pojedynczej dawki 3 mg/kg ATG u pacjentów z niskim i standardowym ryzykiem immunologicznym, z monitorowaniem limfocytów TCD3+, w celu oceny skuteczności klinicznej i modulacji odpowiedzi limfocytów T.