Azacytydyna lub decytabina z wenetoklaksem w leczeniu ostrej białaczki szpikowej z wcześniejszym niepowodzeniem działania środka hipometylującego

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody
• Rozpoznanie AML według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016 (Arber 2016)
• Wiek >= 18 lat
• Wcześniej nieleczeni i kwalifikujący się do wenetoklaksu plus HMA: * Wiek >= 75 LUB * Wiek >= 18-74 z co najmniej jedną z następujących chorób współistniejących: ** Stan sprawności 2 lub 3 wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ** Przewlekła niewydolność serca (CHF) wymagająca leczenia lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) =< 50% lub przewlekła niestabilna dusznica bolesna ** Zdolność dyfuzyjna tlenku węgla (DLCO) =< 65% lub natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) =< 65% ** Klirens kreatyniny >= 30 ml/min do =< 45 ml/min ** Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 do =< 3 x górna granica normy (GGN) ** Każda inna sytuacja, w której które badacz uzna za niezgodne z intensywną chemioterapią, muszą zostać zweryfikowane z kierownikiem badania przed włączeniem do badania
• U pacjenta wystąpiła awaria HMA z powodu wcześniejszego zaburzenia hematologicznego (np. zespół mielodysplastyczny) przed włączeniem do badania (Santini 2019), zdefiniowany jako: * Progresja lub stabilizacja choroby jako najlepsza odpowiedź na >= 4 cykle HMA lub >= 2 cykle terapii skojarzonej HMA (pierwotna oporność) LUB * Nawrót lub progresja po wcześniejsza odpowiedź na HMA (opór wtórny)
• Wymagane jest wcześniejsze podanie decytabiny i/lub azacytydyny, w tym preparatów doustnych, z powodu wcześniejszych zaburzeń hematologicznych. Pacjent powinien być wcześniej nieleczony w celu rozpoznania AML
• Dozwolony jest wcześniejszy allogeniczny przeszczep układu krwiotwórczego z powodu wcześniejszego zaburzenia hematologicznego, jeśli wykonano go co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania i nie ma dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) ani konieczność ogólnoustrojowej supresji immunologicznej
• Stan sprawności wg ECOG: * 0 do 2 dla pacjentów >= 75 lat LUB * 0 do 3 dla pacjentów >= 18-74 lat
• Liczba krwinek pełnych (WBC) >= 25 000/mm^3 na początku badanej terapii (leukafereza i hydroksymocznik mogą spełniać te kryteria)
• Bilirubina całkowita =, 1,5 x ULN danej instytucji, chyba że ma to związek z AML lub zespołem Gilberta (pacjenci w wieku >= 18-74 lat mogą mieć bilirubinę całkowitą =< 3 x ULN instytucji)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SPGT) w surowicy =< 3 x górna granica normy w danej placówce, chyba że jest związana z AML
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu)
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 90 dni po jego zakończeniu terapii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. * Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria: ** Nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub ** nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy)
• Kobiety w wieku rozrodczym mają negatywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania badanego leku
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne

Kryteria wyłączenia:

• Obecne lub przewidywane stosowanie innych badanych leków w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki i przez cały czas podawania wenetoklaksu
• Diagnostyka ostrej białaczki promielocytowej
• Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez AML
• Terapie przeciwnowotworowe, w tym terapia eksperymentalna, chemioterapia, ukierunkowane środki małocząsteczkowe lub radioterapia w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką i przez cały czas podawania wenetoklaksu. Czynniki biologiczne (np. przeciwciała monoklonalne) w intencji przeciwnowotworowej w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki i przez cały czas podawania wenetoklaksu
• Wcześniejsza terapia wenetoklaksem
• Znane rozpoznanie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C, z wyjątkiem osób z niewykrywalnym mianem wirusa i liczbą limfocytów T CD4+ (CD4+) >= 350 komórek/μl w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia studiować leczenie. Nie powinien mieć miana w ciągu 28 dni od dnia 1. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) powinni mieć ukończone lecznicze leczenie przeciwwirusowe
• Znane silne i/lub umiarkowane induktory CYP3A w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Uczestnik spożywał grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie lub gwiaździste w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Ciężkie lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza upośledziłoby możliwość otrzymania badanego leczenia (tj. niekontrolowana cukrzyca, przewlekła choroba nerek, przewlekła choroba płuc lub aktywna, niekontrolowana infekcja, choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania )
• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nowotworów złośliwych leczonych z zamiarem wyleczenia, bez znanej aktywnej choroby obecnej przez >= 1 rok; leczony nieczerniakowy rak skóry; oraz zlokalizowany, wyleczony rak prostaty i szyjki macicy
• Dowody na niekontrolowaną aktywną infekcję ogólnoustrojową wymagającą leczenia (wirusową, bakteryjną lub grzybiczą). Gorączka nieznanego pochodzenia nie jest kryterium wykluczającym, ponieważ może być związana z chorobą
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do środków stosowanych w badaniu
• Osobnik ma zespół złego wchłaniania lub inny stan, który wyklucza dojelitową drogę podania
• Osoby ze statusem niepełnosprawności sercowo-naczyniowej w klasie New York Heart Association większej niż 2
• W ciąży lub karmiące. Istnieje możliwość wystąpienia wad wrodzonych, a ten schemat może zaszkodzić niemowlętom karmionym piersią