Azacitidina o decitabina con venetoclax para la leucemia mieloide aguda con fracaso previo del agente hipometilante

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito
• Diagnóstico de LMA según los criterios de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Arber 2016)
• Edad >= 18 años
• Sin tratamiento previo y elegible para venetoclax más HMA: * Edad >= 75 O * Edad >= 18-74 con al menos una de las siguientes comorbilidades: ** Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 2 o 3 ** Antecedentes cardíacos de insuficiencia cardíaca crónica (ICC) que requiere tratamiento o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) = < 50 % o angina inestable crónica ** Capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) = < 65 % o volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) =< 65 % ** Aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min a =< 45 ml/min ** Insuficiencia hepática moderada con bilirrubina total > 1,5 a =< 3 x límite superior de la normalidad (LSN) ** Cualquier otra situación en la que el los jueces del investigador que son incompatibles con la quimioterapia intensiva deben revisarse con el director del estudio antes de la inscripción en el estudio
• El paciente experimentó una falla de HMA por un trastorno hematológico antecedente (p. síndrome mielodisplásico) antes del ingreso al estudio (Santini 2019), definido como: * Progresión de la enfermedad o enfermedad estable como mejor respuesta a >= 4 ciclos de HMA o >= 2 ciclos de terapia combinada de HMA (resistencia primaria) O * Recaída o progresión después respuesta previa a HMA (resistencia secundaria)
• Se requiere decitabina y/o azacitidina previa, incluidas las formulaciones orales, por antecedentes de trastorno hematológico. El paciente debe ser vírgenes de tratamiento para el diagnóstico de LMA
• Se permite el trasplante hematopoyético alogénico previo por un trastorno hematológico previo si se realizó al menos 3 meses antes de la inscripción y no hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH) o requisito de inmunosupresión sistémica
• Estado funcional ECOG de: * 0 a 2 para sujetos >= 75 años O * 0 a 3 para sujetos >= 18-74 años
• Células de sangre entera (WBC) >= 25 000/mm^3 al comienzo de la terapia del estudio (se permite que la leucaféresis y la hidroxiurea cumplan con este criterio)
• Bilirrubina total =, 1,5 x ULN de la institución a menos que esté relacionado con AML o síndrome de Gilbert (los sujetos que tienen >= 18-74 pueden tener una bilirrubina total de =< 3 x ULN de la institución)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SPGT) = < 3 x ULN institucional a menos que esté relacionado con AML
• Aclaramiento de creatinina >= 30 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft Gault o medido por recolección de orina de 24 horas)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización. de terapia Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. * Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios: ** No se haya sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o ** No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)
• Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo negativa antes de iniciar la dosificación del fármaco del estudio
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Uso actual o anticipado de otros agentes en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis y durante la administración de venetoclax
• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda
• Compromiso activo del sistema nervioso central por LMA
• Terapias contra el cáncer, incluida la terapia de investigación, quimioterapia, agentes de molécula pequeña dirigidos o radioterapia dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis y durante la administración de venetoclax. Agentes biológicos (por ej. anticuerpos monoclonales) administrados con fines antineoplásicos en los 30 días anteriores a la primera dosis y durante la administración de venetoclax
• Terapia previa con venetoclax
• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa conocida por hepatitis A, B o C, con la excepción de aquellos con una carga viral indetectable y recuentos de células T CD4+ (CD4+) >= 350 células/μL dentro de los 3 meses posteriores al inicio tratamiento de estudio. No debe tener títulos dentro de los 28 días del día 1. Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber completado el tratamiento antiviral curativo
• Inductores de CYP3A potentes y/o moderados conocidos en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• El sujeto ha consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad para recibir el tratamiento del estudio (es decir, diabetes no controlada, enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar crónica o infección activa no controlada, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio )
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto por neoplasias malignas tratadas con intención curativa sin enfermedad activa conocida presente durante >= 1 año; cáncer de piel no melanoma tratado; y cáncer de próstata y de cuello uterino localizado y curado
• Evidencia de infección sistémica activa no controlada que requiere terapia (viral, bacteriana o fúngica). La fiebre de origen desconocido no es un criterio de exclusión, ya que puede estar relacionada con una enfermedad
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en el estudio
• El sujeto tiene un síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Sujetos con un estado de discapacidad cardiovascular de clase New York Heart Association superior a 2
• Embarazada o amamantando. Existe la posibilidad de anomalías congénitas y de que este régimen perjudique a los lactantes