Azacitidine ou décitabine avec vénétoclax pour la leucémie myéloïde aiguë avec échec antérieur de l'agent hypométhylant

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit
• Diagnostic de la LMA selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2016 (Arber 2016)
• Âge >= 18 ans
• Naïfs de traitement et éligibles au vénétoclax plus HMA : * Âge >= 75 OU * Âge >= 18-74 avec au moins une des comorbidités suivantes : ** Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3 ** Antécédents cardiaques d'insuffisance cardiaque chronique (ICC) nécessitant un traitement ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) = < 50 % ou angor chronique instable ** Capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) = < 65 % ou volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) =< 65 % ** Clairance de la créatinine >= 30 mL/min à =< 45 mL/min ** Insuffisance hépatique modérée avec bilirubine totale > 1,5 à =< 3 x limite supérieure de la normale (LSN) ** Toute autre situation que les investigateurs jugent incompatibles avec une chimiothérapie intensive doivent être examinés avec le président de l'étude avant l'inscription à l'étude
• Le patient a présenté un échec de l'HMA pour un trouble hématologique antécédent (par ex. syndrome myélodysplasique) avant l'entrée dans l'étude (Santini 2019), défini comme : * Progression de la maladie ou maladie stable comme meilleure réponse à >= 4 cycles d'HMA ou >= 2 cycles de traitement combiné HMA (résistance primaire) OU * Rechute ou progression après réponse préalable au HMA (résistance secondaire)
• Un antécédent de décitabine et/ou d'azacitidine, y compris les formulations orales, pour un trouble hématologique antécédent est requis. Le patient doit être naïf de traitement pour le diagnostic de LAM
• Une greffe hématopoïétique allogénique antérieure pour un trouble hématologique antécédent est autorisée si elle est effectuée au moins 3 mois avant l'inscription et qu'il n'y a aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) ou d'exigence de suppression immunitaire systémique
• Statut de performance ECOG de : * 0 à 2 pour les sujets >= 75 ans OU * 0 à 3 pour les sujets >= 18-74 ans
• Cellules sanguines totales (GB) > 25 000/mm^3 au début du traitement à l'étude (la leucaphérèse et l'hydroxyurée sont autorisées à répondre à ce critère)
• Bilirubine totale =, 1,5 x LSN de l'établissement, sauf en cas de lien avec la LAM ou le syndrome de Gilbert (les sujets âgés de >= 18 à 74 ans peuvent avoir une bilirubine totale de =< 3 x la LSN de l'établissement)
• Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SPGT) = < 3 x LSN institutionnelle sauf en cas de LAM
• Clairance de la créatinine >= 30 ml/min (calculée par la formule de Cockcroft Gault ou mesurée par une collecte d'urine de 24 heures)
• Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin de thérapie. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. * Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants : ** N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou ** N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)
• Les femmes en âge de procréer ont un test de grossesse négatif avant de commencer le dosage du médicament à l'étude
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Utilisation actuelle ou prévue d'autres agents expérimentaux dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose et tout au long de l'administration de vénétoclax
• Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire
• Atteinte active du système nerveux central par la LAM
• Traitements anticancéreux, y compris le traitement expérimental, la chimiothérapie, les agents à petites molécules ciblées ou la radiothérapie dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose et tout au long de l'administration de vénétoclax. Agents biologiques (par ex. anticorps monoclonaux) administrés à des fins antinéoplasiques dans les 30 jours précédant la première dose et tout au long de l'administration de vénétoclax
• Traitement antérieur par le vénétoclax
• Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite A, B ou C active connue, à l'exception de ceux qui ont une charge virale indétectable et un nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) >= 350 cellules/μL dans les 3 mois suivant le début traitement de l'étude. Ne devrait avoir aucun titre dans les 28 jours suivant le jour 1. Les patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif
• Inducteurs puissants et/ou modérés connus du CYP3A dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude
• - Le sujet a consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville ou des caramboles dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité de recevoir le traitement de l'étude (c. )
• Antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception des tumeurs malignes traitées à visée curative sans maladie active connue présente depuis >= 1 an ; cancer de la peau non mélanique traité; et cancer de la prostate et du col de l'utérus localisé et guéri
• Preuve d'une infection systémique active non contrôlée nécessitant un traitement (virale, bactérienne ou fongique). La fièvre d'origine inconnue n'est pas un critère d'exclusion, car elle peut être liée à la maladie
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux agents utilisés dans l'étude
• Le sujet a un syndrome de malabsorption d'une autre condition qui exclut la voie d'administration entérale
• Sujets avec un statut d'incapacité cardiovasculaire de classe New York Heart Association supérieur à 2
• Enceinte ou allaitante. Il existe un risque d'anomalies congénitales et que ce régime nuise aux nourrissons allaités