Азацитидин или децитабин с венетоклаксом при остром миелоидном лейкозе с предшествующей неэффективностью гипометилирующего агента

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
• Диагностика ОМЛ по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. (Arber 2016)
• Возраст >= 18 лет
• Пациенты, ранее не получавшие лечения, и подходящие для венетоклакса плюс HMA: * Возраст >= 75 ИЛИ * Возраст >= 18–74 лет, по крайней мере, с одним из следующих сопутствующих заболеваний: ** Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус 2 или 3 ** Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), требующая лечения, или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) = < 50%, или хроническая нестабильная стенокардия ** Диффузионная способность угарного газа (DLCO) = < 65% или объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) в анамнезе сердца =< 65% ** Клиренс креатинина от >= 30 мл/мин до =< 45 мл/мин ** Умеренная печеночная недостаточность с общим билирубином от >1,5 до =< 3-кратного верхнего предела нормы (ВГН) ** Любая другая ситуация, при которой решение исследователя о несовместимости с интенсивной химиотерапией должно быть согласовано с научным руководителем до включения в исследование.
• Пациент испытал неудачу HMA из-за предшествующего гематологического заболевания (например, миелодиспластический синдром) до включения в исследование (Santini 2019), определяемый как: * Прогрессирование заболевания или стабилизация заболевания как наилучший ответ на >= 4 цикла НМА или >= 2 цикла комбинированной терапии НМА (первичная резистентность) ИЛИ * Рецидив или прогрессирование после предварительный ответ на HMA (вторичная резистентность)
• Требуется предварительный прием децитабина и/или азацитидина, в том числе пероральных форм, при предшествующем гематологическом заболевании. Пациент должен быть ранее не получавшим лечения для диагностики ОМЛ.
• Предварительная аллогенная гемопоэтическая трансплантация по поводу предшествующего гематологического заболевания разрешена, если она сделана не менее чем за 3 месяца до включения в исследование и нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или потребности в системной иммуносупрессии.
• Статус производительности ECOG: * от 0 до 2 для субъектов >= 75 лет ИЛИ * от 0 до 3 для субъектов >= 18-74 лет
• Клетки цельной крови (лейкоциты) >= 25 000/мм^3 в начале исследуемой терапии (лейкаферез и гидроксимочевина разрешены для соответствия этим критериям)
• Общий билирубин = 1,5 х ВГН учреждения, если только он не связан с ОМЛ или синдромом Жильбера (у субъектов в возрасте >= 18-74 может быть общий билирубин = < 3 х ВГН учреждения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SPGT) = < 3 x ВГН учреждения, если не связано с ОМЛ
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта или измерено путем сбора мочи за 24 часа)
• Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 90 дней после его завершения. терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. * Женщиной детородного возраста является любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая отвечает следующим критериям: ** Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или ** Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)
• Женщины детородного возраста имеют отрицательный результат теста на беременность до начала приема исследуемого препарата.
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство

Критерий исключения:

• Текущее или предполагаемое использование других исследуемых препаратов в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы и во время введения венетоклакса
• Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза
• Активное поражение центральной нервной системы при ОМЛ
• Противораковая терапия, включая экспериментальную терапию, химиотерапию, таргетные низкомолекулярные агенты или лучевую терапию в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы и во время введения венетоклакса. Биологические агенты (например, моноклональные антитела), вводимые с целью противоопухолевого лечения в течение 30 дней до первой дозы и во время введения венетоклакса
• Предшествующая терапия венетоклаксом
• Известный диагноз инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известной активной инфекции гепатита А, В или С, за исключением случаев с неопределяемой вирусной нагрузкой и числом CD4+ Т-клеток (CD4+) >= 350 клеток/мкл в течение 3 месяцев после начала изучение лечения. Не должно быть титров в течение 28 дней после 1-го дня. Пациенты с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), должны пройти радикальное противовирусное лечение.
• Известные сильные и/или умеренные индукторы CYP3A в течение 7 дней до начала исследуемого лечения
• Субъект употреблял грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины или карамболу в течение 3 дней до начала лечения.
• Тяжелое или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может повлиять на возможность получения исследуемого лечения (например, неконтролируемый диабет, хроническое заболевание почек, хроническое заболевание легких или активная неконтролируемая инфекция, психическое заболевание/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований исследования). )
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением злокачественных новообразований, леченных с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение >= 1 года; лечение немеланомного рака кожи; и локализованный, вылеченный рак простаты и шейки матки
• Доказательства неконтролируемой активной системной инфекции, требующей терапии (вирусной, бактериальной или грибковой). Лихорадка неизвестного происхождения не является критерием исключения, так как может быть связана с заболеванием.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с агентами, использованными в исследовании.
• Субъект имеет синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения.
• Субъекты со статусом инвалидности по сердечно-сосудистым заболеваниям класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации выше 2
• Беременные или кормящие. Существует вероятность врожденных аномалий и того, что этот режим может нанести вред грудным детям.