Azacitidin nebo decitabin s venetoclaxem pro akutní myeloidní leukémii s předchozím selháním hypomethylačního činidla

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Diagnóza AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016 (Arber 2016)
• Věk >= 18 let
• Nenaivní léčba a způsobilá pro venetoklax plus HMA: * Věk >= 75 NEBO * Věk >= 18-74 s alespoň jednou z následujících komorbidit: ** Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo 3 ** Srdeční anamnéza chronického srdečního selhání (CHF) vyžadující léčbu nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) =< 50 % nebo chronická nestabilní angina pectoris ** Schopnost difuze oxidu uhelnatého (DLCO) =< 65 % nebo usilovný výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) =< 65 % ** Clearance kreatininu >= 30 ml/min až =< 45 ml/min ** Středně těžká porucha funkce jater s celkovým bilirubinem > 1,5 až =< 3 x horní hranice normálu (ULN) ** Jakákoli jiná situace, která zkoušející soudci, že jsou neslučitelní s intenzivní chemoterapií, musí být před zařazením do studie přezkoumáni s vedoucím studie
• U pacienta došlo k selhání HMA pro předchozí hematologickou poruchu (např. myelodysplastický syndrom) před vstupem do studie (Santini 2019), definovaný jako: * Progrese onemocnění nebo stabilní onemocnění jako nejlepší odpověď na >= 4 cykly HMA nebo >= 2 cykly kombinované terapie HMA (primární rezistence) NEBO * Relaps nebo progrese po předchozí reakce na HMA (sekundární odpor)
• Pro předchozí hematologické poruchy je vyžadován předchozí decitabin a/nebo azacitidin, včetně perorálních přípravků. Pacient by neměl být léčen pro diagnózu AML
• Předchozí alogenní transplantace krvetvorby pro předchozí hematologickou poruchu je povolena, pokud byla provedena alespoň 3 měsíce před zařazením a neexistuje žádný důkaz aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo požadavek na systémovou imunosupresi
• Stav výkonnosti podle ECOG: * 0 až 2 pro subjekty ve věku >= 75 let NEBO * 0 až 3 pro subjekty ve věku >= 18-74 let
• Celá krvinka (WBC) >= 25 000/mm^3 na začátku studijní terapie (leukaferéza a hydroxymočovina jsou povoleny pro splnění tohoto kritéria)
• Celkový bilirubin =, 1,5 x ULN instituce, pokud to nesouvisí s AML nebo Gilbertovým syndromem (subjekty, které jsou >= 18-74, mohou mít celkový bilirubin =< 3 x ULN instituce)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruviktransamináza (SPGT) =< 3 x institucionální ULN, pokud to nesouvisí s AML
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min (vypočteno podle Cockcroft Gaultova vzorce nebo měřeno 24hodinovým sběrem moči)
• Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po jejím ukončení, souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. * Žena v plodném věku je jakákoli žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle výběru), která splňuje následující kritéria: ** Neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo ** nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících)
• Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test před zahájením podávání studovaného léku
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Současné nebo předpokládané použití jiných zkoumaných látek během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou a během podávání venetoklaxu
• Diagnóza akutní promyelocytární leukémie
• Aktivní postižení centrálního nervového systému AML
• Protinádorové terapie, včetně výzkumné terapie, chemoterapie, cílených látek s malou molekulou nebo radioterapie během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou a během podávání venetoklaxu. Biologické látky (např. monoklonální protilátky) podávané s antineoplastickým záměrem během 30 dnů před první dávkou a během podávání venetoklaxu
• Předchozí léčba venetoklaxem
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známá aktivní infekce hepatitidy A, B nebo C s výjimkou těch s nedetekovatelnou virovou zátěží a počtem CD4+ T-buněk (CD4+) >= 350 buněk/μl do 3 měsíců od zahájení léčby studijní léčbu. Neměly by mít žádné titry do 28 dnů ode dne 1. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) by měli podstoupit kurativní antivirovou léčbu
• Známé silné a/nebo středně silné induktory CYP3A během 7 dnů před zahájením studijní léčby
• Subjekt zkonzumoval grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče nebo starfruit během 3 dnů před zahájením studijní léčby
• Závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která by podle názoru výzkumníka narušila schopnost přijímat studijní léčbu (tj. nekontrolovaný diabetes, chronické onemocnění ledvin, chronické plicní onemocnění nebo aktivní nekontrolovaná infekce, psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie )
• Anamnéza jiných malignit, s výjimkou malignit léčených s kurativním záměrem, u nichž není známo žádné aktivní onemocnění po dobu >= 1 roku; léčená nemelanomová rakovina kůže; a lokalizovanou, vyléčenou rakovinu prostaty a děložního čípku
• Důkaz nekontrolované aktivní systémové infekce vyžadující terapii (virové, bakteriální nebo mykotické). Horečka neznámého původu není vylučovacím kritériem, protože může souviset s onemocněním
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako látky použité ve studii
• Subjekt má malabsorpční syndrom jiného stavu, který vylučuje enterální cestu podání
• Subjekty se stavem kardiovaskulárního postižení třídy New York Heart Association vyšším než 2
• Těhotná nebo kojící. Existuje potenciál pro vrozené abnormality a tento režim může poškodit kojence