Azacitidina ou Decitabina com Venetoclax para Leucemia Mielóide Aguda com Falha Prévia do Agente Hipometilante

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito
• Diagnóstico de LMA pelos critérios de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Arber 2016)
• Idade >= 18 anos
• Naïve ao tratamento e elegível para venetoclax mais HMA: * Idade >= 75 OU * Idade >= 18-74 com pelo menos uma das seguintes comorbidades: ** Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3 ** História cardíaca de insuficiência cardíaca crônica (ICC) que requer tratamento ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) =< 50% ou angina crônica instável ** Capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) =< 65% ou volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) =< 65% ** Depuração de creatinina >= 30 mL/min a =< 45 mL/min ** Insuficiência hepática moderada com bilirrubina total > 1,5 a =< 3 x limite superior da normalidade (LSN) ** Qualquer outra situação que o os investigadores julgam ser incompatíveis com a quimioterapia intensiva devem ser revistos com o coordenador do estudo antes da inscrição no estudo
• O paciente apresentou falha do HMA devido a um distúrbio hematológico antecedente (por exemplo, síndrome mielodisplásica) antes da entrada no estudo (Santini 2019), definida como: * Progressão da doença ou doença estável como melhor resposta a >= 4 ciclos de HMA ou >= 2 ciclos de terapia combinada de HMA (resistência primária) OU * Recaída ou progressão após resposta prévia ao HMA (resistência secundária)
• É necessária decitabina e/ou azacitidina prévia, incluindo formulações orais, para distúrbios hematológicos antecedentes. O paciente deve ser virgem de tratamento para o diagnóstico de LMA
• Transplante hematopoiético alogênico prévio para distúrbio hematológico antecedente é permitido se feito pelo menos 3 meses antes da inscrição e não há evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ou necessidade de imunossupressão sistêmica
• Estado de desempenho ECOG de: * 0 a 2 para indivíduos >= 75 anos de idade OU * 0 a 3 para indivíduos >= 18-74 anos de idade
• Células sanguíneas totais (WBC) >= 25.000/mm^3 no início da terapia do estudo (leucaférese e hidroxiureia podem atender a este critério)
• Bilirrubina total =, 1,5 x LSN da instituição, a menos que esteja relacionada a LMA ou síndrome de Gilbert (indivíduos >= 18-74 podem ter uma bilirrubina total de =< 3 x LSN da instituição)
• Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutâmica pirúvica sérica (SPGT) = < 3 x LSN institucional, a menos que relacionado a LMA
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft Gault ou medido por coleta de urina de 24 horas)
• Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após a conclusão de terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. * Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito laqueadura tubária ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios: ** Não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou ** Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores)
• Mulheres com potencial para engravidar têm teste de gravidez negativo antes de iniciar a dosagem do medicamento do estudo
• Capaz de engolir e reter medicação oral

Critério de exclusão:

• Uso atual ou previsto de outros agentes em investigação dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose e durante a administração de venetoclax
• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central por LMA
• Terapias anticancerígenas, incluindo terapia experimental, quimioterapia, agentes de moléculas pequenas direcionados ou radioterapia em 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose e durante a administração de venetoclax. Agentes biológicos (por exemplo, anticorpos monoclonais) administrados para fins antineoplásicos 30 dias antes da primeira dose e durante a administração de venetoclax
• Terapia prévia com venetoclax
• Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa conhecida por hepatite A, B ou C, exceto aqueles com carga viral indetectável e contagem de células T CD4+ (CD4+) >= 350 células/μL dentro de 3 meses após o início estudar tratamento. Não deve ter títulos dentro de 28d do dia 1. Pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter concluído o tratamento antiviral curativo
• Indutores de CYP3A fortes e/ou moderados conhecidos dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• O sujeito consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou carambola dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo
• Distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, prejudicaria a capacidade de receber o tratamento do estudo (ou seja, diabetes não controlado, doença renal crônica, doença pulmonar crônica ou infecção ativa e não controlada, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo )
• História de outras malignidades, exceto malignidade tratada com intenção curativa sem doença ativa conhecida por >= 1 ano; câncer de pele não melanoma tratado; e câncer de próstata e colo do útero localizado e curado
• Evidência de infecção sistêmica ativa descontrolada que requer terapia (viral, bacteriana ou fúngica). Febre de origem desconhecida não é critério de exclusão, pois pode estar relacionada à doença
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes utilizados no estudo
• O sujeito tem uma síndrome de má absorção de outra condição que impede a via de administração enteral
• Indivíduos com status de incapacidade cardiovascular da classe da New York Heart Association superior a 2
• Grávida ou amamentando. Existe um potencial para anormalidades congênitas e para que este regime prejudique os lactentes