Azacitidina o decitabina con Venetoclax per leucemia mieloide acuta con precedente fallimento dell'agente ipometilante

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto
• Diagnosi di LMA secondo i criteri 2016 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (Arber 2016)
• Età >= 18 anni
• Naïve al trattamento e idonei per venetoclax plus HMA: * Età >= 75 OPPURE * Età >= 18-74 con almeno una delle seguenti comorbilità: ** Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 2 o 3 ** Anamnesi cardiaca di insufficienza cardiaca cronica (CHF) che richiede trattamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =< 50% o angina cronica instabile ** Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) =< 65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) =< 65% ** Clearance della creatinina da >= 30 ml/min a =< 45 ml/min ** Compromissione epatica moderata con bilirubina totale da > 1,5 a =< 3 x limite superiore della norma (ULN) ** Qualsiasi altra situazione che il i giudici dello sperimentatore per essere incompatibili con la chemioterapia intensiva devono essere rivisti con la sedia dello studio prima dell'iscrizione allo studio
• Il paziente ha manifestato fallimento HMA per un disturbo ematologico antecedente (ad es. sindrome mielodisplastica) prima dell'ingresso nello studio (Santini 2019), definita come: * progressione della malattia o malattia stabile come migliore risposta a >= 4 cicli di HMA o >= 2 cicli di terapia di combinazione HMA (resistenza primaria) o * recidiva o progressione dopo precedente risposta a HMA (resistenza secondaria)
• È richiesta una precedente decitabina e/o azacitidina, comprese le formulazioni orali, per disturbo ematologico antecedente. Il paziente deve essere naïve al trattamento per la diagnosi di AML
• È consentito un precedente trapianto ematopoietico allogenico per disturbo ematologico antecedente se eseguito almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e non vi è evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) o necessità di immunosoppressione sistemica
• Performance status ECOG di: * da 0 a 2 per soggetti >= 75 anni OPPURE * da 0 a 3 per soggetti >= 18-74 anni
• Cellule del sangue intero (WBC) >= 25.000/mm^3 all'inizio della terapia in studio (leucaferesi e idrossiurea possono soddisfare questo criterio)
• Bilirubina totale =, 1,5 x ULN dell'istituto a meno che non siano correlati a AML o sindrome di Gilbert (i soggetti che sono >= 18-74 possono avere una bilirubina totale di =< 3 x ULN dell'istituto)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SPGT) =< 3 x ULN istituzionale a meno che non sia correlato all'AML
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft Gault o misurata con la raccolta delle urine delle 24 ore)
• Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento di terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. * Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube, o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri: ** Non ha subito un'isterectomia o ovariectomia bilaterale; o ** Non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
• Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza negativo prima di iniziare la somministrazione del farmaco in studio
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Uso attuale o previsto di altri agenti sperimentali entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose e durante la somministrazione di venetoclax
• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale da AML
• Terapie antitumorali, tra cui terapia sperimentale, chemioterapia, agenti a piccole molecole mirate o radioterapia entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose e durante la somministrazione di venetoclax. Agenti biologici (ad es. anticorpi monoclonali) somministrati a scopo antineoplastico entro 30 giorni prima della prima dose e durante la somministrazione di venetoclax
• Precedente terapia con venetoclax
• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite attiva nota A, B o C ad eccezione di quelli con carica virale non rilevabile e conta delle cellule T CD4+ (CD4+) >= 350 cellule/μL entro 3 mesi dall'inizio trattamento in studio. Non dovrebbe avere titoli entro 28 giorni dal giorno 1. I pazienti con infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono aver completato il trattamento antivirale curativo
• Induttori noti di CYP3A forti e/o moderati nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Il soggetto ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o carambola nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Disturbo medico grave o incontrollato che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità di ricevere il trattamento in studio (ad esempio diabete non controllato, malattia renale cronica, malattia polmonare cronica o infezione attiva e incontrollata, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio )
• - Storia di altri tumori maligni, ad eccezione dei tumori maligni trattati con intento curativo senza malattia attiva nota presente da >= 1 anno; cancro della pelle non melanoma trattato; e cancro della prostata e del collo dell'utero localizzato e curato
• Evidenza di infezione sistemica attiva incontrollata che richiede terapia (virale, batterica o fungina). La febbre di origine sconosciuta non è un criterio di esclusione, in quanto potrebbe essere correlata alla malattia
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti utilizzati nello studio
• Il soggetto ha una sindrome da malassorbimento o un'altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Soggetti con stato di disabilità cardiovascolare di classe New York Heart Association maggiore di 2
• Incinta o allattamento. Esiste la possibilità che si verifichino anomalie congenite e che questo regime danneggi i lattanti