Azacitidin oder Decitabin mit Venetoclax bei akuter myeloischer Leukämie mit vorherigem Versagen des Hypomethylierungsmittels

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Diagnose von AML nach Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 (Arber 2016)
• Alter >= 18 Jahre
• Behandlungsnaiv und für Venetoclax plus HMA geeignet: * Alter >= 75 ODER * Alter >= 18-74 mit mindestens einer der folgenden Komorbiditäten: ** Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder 3 ** Herzanamnese mit behandlungsbedürftiger chronischer Herzinsuffizienz (CHF) oder linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) =< 50 % oder chronisch instabiler Angina pectoris ** Kohlenmonoxiddiffusionsfähigkeit (DLCO) =< 65 % oder forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) =< 65 % ** Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min bis =< 45 ml/min ** Mäßige Leberfunktionsstörung mit Gesamtbilirubin > 1,5 bis =< 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ** Jede andere Situation, die die Prüfer als unvereinbar mit intensiver Chemotherapie eingestuft werden, müssen vor der Aufnahme in die Studie mit dem Studienleiter besprochen werden
• Der Patient erlitt ein HMA-Versagen aufgrund einer vorangegangenen hämatologischen Störung (z. myelodysplastisches Syndrom) vor Studieneintritt (Santini 2019), definiert als: * Krankheitsprogression oder stabile Krankheit als bestes Ansprechen auf >= 4 Zyklen HMA oder >= 2 Zyklen HMA-Kombinationstherapie (primäre Resistenz) ODER * Rückfall oder Progression danach vorherige Reaktion auf HMA (sekundäre Resistenz)
• Eine vorherige Behandlung mit Decitabin und/oder Azacitidin, einschließlich oraler Formulierungen, für vorangegangene hämatologische Erkrankungen ist erforderlich. Der Patient sollte für die AML-Diagnose behandlungsnaiv sein
• Eine vorherige allogene hämatopoetische Transplantation für vorangegangene hämatologische Erkrankungen ist zulässig, wenn sie mindestens 3 Monate vor der Aufnahme erfolgt ist und es keinen Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) oder die Notwendigkeit einer systemischen Immunsuppression gibt
• ECOG-Leistungsstatus von: * 0 bis 2 für Probanden >= 75 Jahre ODER * 0 bis 3 für Probanden >= 18-74 Jahre
• Vollblutzellen (WBC) >= 25.000/mm^3 zu Beginn der Studientherapie (Leukapherese und Hydroxyharnstoff dürfen diese Kriterien erfüllen)
• Gesamtbilirubin = 1,5 x ULN der Einrichtung, es sei denn, es besteht ein Zusammenhang mit AML oder Gilbert-Syndrom (Probanden >= 18-74 können ein Gesamtbilirubin von =< 3 x ULN der Einrichtung aufweisen)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SPGT) = < 3 x institutioneller ULN, sofern nicht im Zusammenhang mit AML
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen durch Sammeln von 24-Stunden-Urin)
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähigen Partnern müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss eine angemessene Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden der Therapie. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. * Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von der sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt: ** Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder ** seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte)
• Frauen im gebärfähigen Alter haben einen negativen Schwangerschaftstest vor Beginn der Dosierung des Studienmedikaments
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle oder geplante Anwendung anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis und während der gesamten Venetoclax-Verabreichung
• Diagnose der akuten Promyelozytenleukämie
• Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems durch AML
• Krebstherapien, einschließlich Prüftherapie, Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Wirkstoffe oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der ersten Dosis und während der gesamten Venetoclax-Verabreichung. Biologische Arbeitsstoffe (z. monoklonale Antikörper), die mit antineoplastischer Absicht innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis und während der gesamten Venetoclax-Verabreichung verabreicht werden
• Vorherige Therapie mit Venetoclax
• Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer bekannten aktiven Hepatitis A-, B- oder C-Infektion, mit Ausnahme von Personen mit einer nicht nachweisbaren Viruslast und CD4+-T-Zellzahlen (CD4+) >= 350 Zellen/μl innerhalb von 3 Monaten nach Beginn Studienbehandlung. Sollte innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 keine Titer haben. Patienten mit Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion sollten eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben
• Bekannte starke und/oder mäßige CYP3A-Induktoren innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Der Proband hat innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen oder Sternfrüchte konsumiert
• Schwere oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten (d. h. unkontrollierter Diabetes, chronische Nierenerkrankung, chronische Lungenerkrankung oder aktive, unkontrollierte Infektion, psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden). )
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von bösartiger Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der seit >= 1 Jahr keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt; behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs; und lokalisierter, geheilter Prostata- und Gebärmutterhalskrebs
• Nachweis einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die eine Therapie erfordert (viral, bakteriell oder durch Pilze). Fieber unbekannter Ursache ist kein Ausschlusskriterium, da dies krankheitsbedingt sein kann
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Das Subjekt hat ein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Probanden mit einem kardiovaskulären Behinderungsstatus der New York Heart Association-Klasse von mehr als 2
• Schwanger oder stillend. Es besteht die Möglichkeit angeborener Anomalien und dieses Behandlungsschema kann gestillten Säuglingen schaden