Azacitidin vagy decitabin Venetoclax-szal akut myeloid leukémiára, korábbi hipometiláló szer sikertelenségével

Bevételi kritériumok:

• Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására
• Az AML diagnózisa az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016. évi kritériumai szerint (Arber 2016)
• Életkor >= 18 év
• Kezelés naiv és jogosult Venetoclax plus HMA-ra: * Életkor >= 75 VAGY * Életkor >= 18-74, a következő társbetegségek legalább egyikével: ** Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 2 vagy 3 ** Kezelést igénylő krónikus szívelégtelenség (CHF) a kórelőzményben vagy a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) = < 50% vagy krónikus instabil angina ** Szén-monoxid-diffundáló képesség (DLCO) = < 65% vagy kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) =< 65% ** Kreatinin-clearance >= 30 ml/perc és =< 45 ml/perc ** Mérsékelt májkárosodás, ahol az összbilirubin > 1,5 és =< 3x a normál felső határ (ULN) ** Minden egyéb olyan helyzet, Az intenzív kemoterápiával összeegyeztethetetlen vizsgálóbírókat a vizsgálati elnökkel felül kell vizsgálni a vizsgálatba való beiratkozás előtt
• A páciens HMA-hiányt tapasztalt egy korábbi hematológiai rendellenesség miatt (pl. mielodiszpláziás szindróma) a vizsgálatba való belépés előtt (Santini 2019), a következőképpen definiálva: * A betegség progressziója vagy stabil betegség a legjobb válasz a >= 4 ciklus HMA vagy >= 2 ciklus HMA kombinációs terápiára (elsődleges rezisztencia) VAGY * Relapszus vagy progresszió azután előzetes válasz HMA-ra (másodlagos ellenállás)
• Előzetes hematológiai rendellenesség esetén előzetes decitabin és/vagy azacitidin, beleértve az orális készítményeket is, szükséges. A betegnek korábban nem részesült kezelésben az AML diagnózisához
• Korábbi allogén hematopoietikus transzplantáció megengedett megelőző hematológiai rendellenesség miatt, ha azt legalább 3 hónappal a beiratkozás előtt végezték, és nincs bizonyíték az aktív graft versus host betegségre (GVHD) vagy szisztémás immunszuppresszióra.
• Az ECOG-teljesítmény állapota: * 0-tól 2-ig a 75 év feletti alanyok esetében VAGY * 0-tól 3-ig a 18-74 évesnél idősebb alanyok esetén
• Teljes vérsejt (WBC) >= 25 000/mm^3 a vizsgálati terápia kezdetén (a leukaferézis és a hidroxi-karbamid megfelel ennek a kritériumnak)
• Összes bilirubin = az intézmény ULN-jének 1,5-szerese, kivéve, ha az AML-hez vagy Gilbert-szindrómához kapcsolódik (a 18-74 év közötti alanyok összbilirubinértéke az intézmény ULN-jének 3-szorosa lehet)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALT)/szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (SPGT) = < 3x intézményi ULN, kivéve, ha az AML-hez kapcsolódik
• Kreatinin clearance >= 30 ml/perc (a Cockcroft Gault képlet alapján számítva vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve)
• A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a befejezést követő 90 napig a terápia. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. * Fogamzóképes nő minden nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak: ** Nem esett át méheltávolításon vagy bilaterális peteeltávolításon; vagy ** Legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja)
• A fogamzóképes korú nők terhességi tesztje negatív a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdése előtt
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert

Kizárási kritériumok:

• Más vizsgálati szerek jelenlegi vagy várható alkalmazása 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) az első adagot megelőzően és a Venetoclax beadása alatt
• Az akut promielocitás leukémia diagnózisa
• Aktív központi idegrendszeri érintettség AML által
• Rákellenes terápiák, beleértve a vizsgálati terápiát, kemoterápiát, célzott kis molekulájú szereket vagy sugárterápiát az első adag beadása előtt 14 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) és a venetoclax beadása alatt. Biológiai anyagok (pl. monoklonális antitestek) daganatellenes szándékkal adják be az első adagot megelőző 30 napon belül és a venetoclax beadása alatt
• Előzetes venetoclax kezelés
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert diagnózisa vagy ismert aktív hepatitis A, B vagy C fertőzés, kivéve azokat, akiknél a vírusterhelés nem mutatható ki, és a CD4+ T-sejt (CD4+) száma >= 350 sejt/μl a kezdéstől számított 3 hónapon belül tanulmányi kezelés. Nem lehet titer az 1. nap 28. napján belül. A hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegeknek kuratív vírusellenes kezelést kell végezniük
• Erős és/vagy mérsékelt CYP3A induktorok a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül
• Az alany a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 napon belül grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot vagy csillaggyümölcsöt fogyasztott
• Súlyos vagy ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint rontja a vizsgálati kezelésben való részesülést (azaz kontrollálatlan cukorbetegség, krónikus vesebetegség, krónikus tüdőbetegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés, pszichiátriai betegség/társadalmi helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést )
• Egyéb rosszindulatú daganatok a kórelőzményében, kivéve a gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatokat, amelyekben több mint 1 éve nem volt ismert aktív betegség; kezelt nem melanómás bőrrák; valamint lokalizált, gyógyított prosztata- és méhnyakrák
• Kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzés bizonyítéka, amely terápiát igényel (vírusos, bakteriális vagy gombás). Az ismeretlen eredetű láz nem kizáró feltétel, mivel ez betegséggel is összefügghet
• A vizsgálatban használt anyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Az alanynak más állapotú malabszorpciós szindrómája van, amely kizárja az enterális beadási módot
• Olyan alanyok, akiknek szív- és érrendszeri fogyatékossági státusza a New York Heart Association besorolása 2-nél nagyobb
• Terhes vagy szoptató. Fennáll a veleszületett rendellenességek lehetősége, és ez a kezelési rend árthat a szoptatott csecsemőknek