Azacitidin eller Decitabin med Venetoclax til akut myeloid leukæmi med tidligere svigt af hypomethyleringsmiddel

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
• Diagnose af AML af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) 2016-kriterier (Arber 2016)
• Alder >= 18 år
• Behandlingen er naiv og kvalificeret til venetoclax plus HMA: * Alder >= 75 ELLER * Alder >= 18-74 med mindst én af følgende følgesygdomme: ** Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 2 eller 3 ** Hjertehistorie med kronisk hjertesvigt (CHF), der kræver behandling eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) =< 50 % eller kronisk ustabil angina ** Kulmonoxiddiffuserende evne (DLCO) =< 65 % eller forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) =< 65 % ** Kreatininclearance >= 30 mL/min til =< 45 mL/min ** Moderat nedsat leverfunktion med total bilirubin > 1,5 til =< 3 x øvre normalgrænse (ULN) ** Enhver anden situation, som Investigator vurderer at være uforenelig med intensiv kemoterapi skal gennemgås med studielederen før studietilmelding
• Patienten oplevede HMA-svigt for en forudgående hæmatologisk lidelse (f. myelodysplastisk syndrom) før studiestart (Santini 2019), defineret som: * Sygdomsprogression eller stabil sygdom som bedste respons på >= 4 cyklusser af HMA eller >= 2 cyklusser af HMA kombinationsbehandling (primær resistens) ELLER * Tilbagefald eller progression efter tidligere reaktion på HMA (sekundær resistens)
• Forudgående decitabin og/eller azacitidin, inklusive orale formuleringer, for forudgående hæmatologisk lidelse er påkrævet. Patienten bør være behandlingsnaiv for AML-diagnosen
• Forudgående allogen hæmatopoietisk transplantation for forudgående hæmatologisk lidelse er tilladt, hvis det udføres mindst 3 måneder før indskrivning, og der er ingen tegn på aktiv graft versus host sygdom (GVHD) eller krav om systemisk immunsuppression
• ECOG præstationsstatus på: * 0 til 2 for forsøgspersoner >= 75 år ELLER * 0 til 3 for forsøgspersoner >= 18-74 år
• Fuldblodceller (WBC) >= 25.000/mm^3 ved starten af ​​studieterapien (leukaferese og hydroxyurinstof er tilladt for at opfylde disse kriterier)
• Total bilirubin =, 1,5 x institutionens ULN, medmindre det er relateret til AML eller Gilberts syndrom (personer, der er >= 18-74 kan have en total bilirubin på =< 3 x institutionens ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SPGT) =< 3 x institutionel ULN, medmindre relateret til AML
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (beregnet ved Cockcroft Gault-formlen eller målt ved 24-timers urinopsamling)
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 90 dage efter afslutningen af terapi. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. * En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier: ** Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller ** Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder)
• Kvinder i den fødedygtige alder har negativ graviditetstest, før de påbegynder dosering af studielægemiddel
• I stand til at sluge og beholde oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Aktuel eller forventet brug af andre forsøgsmidler inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortere) før den første dosis og under administration af venetoclax
• Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi
• Aktiv centralnervesysteminvolvering af AML
• Anticancerterapier, herunder undersøgelsesterapi, kemoterapi, målrettede småmolekylære midler eller strålebehandling inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis og under administration af venetoclax. Biologiske midler (f.eks. monoklonale antistoffer) givet til anti-neoplastisk hensigt inden for 30 dage før den første dosis og under venetoclax administration
• Forudgående behandling med venetoclax
• Kendt diagnose af human immundefekt virus (HIV) infektion eller kendt aktiv hepatitis A, B eller C infektion med undtagelse af dem med en upåviselig virusbelastning og CD4+ T-celle (CD4+) tæller >= 350 celler/μL inden for 3 måneder efter start studiebehandling. Bør ikke have nogen titere inden for 28 dage på dag 1. Patienter med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal have afsluttet helbredende antiviral behandling
• Kendte stærke og/eller moderate CYP3A-inducere inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Forsøgspersonen har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller starfruit inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
• Alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigators mening ville svække evnen til at modtage undersøgelsesbehandling (dvs. ukontrolleret diabetes, kronisk nyresygdom, kronisk lungesygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene )
• Anamnese med andre maligniteter, undtagen maligniteter behandlet med kurativ hensigt uden kendt aktiv sygdom til stede i >= 1 år; behandlet ikke-melanom hudkræft; og lokaliseret, helbredt prostata- og livmoderhalskræft
• Bevis på ukontrolleret aktiv systemisk infektion, der kræver behandling (viral, bakteriel eller svampe). Feber af ukendt oprindelse er ikke et udelukkelseskriterium, da dette kan være sygdomsrelateret
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til midler, der er brugt i undersøgelsen
• Forsøgspersonen har et malabsorptionssyndrom af en anden tilstand, der udelukker enteral indgivelsesvej
• Forsøgspersoner med en kardiovaskulær handicapstatus i New York Heart Association-klasse større end 2
• Gravid eller ammende. Der er et potentiale for medfødte abnormiteter, og at denne kur kan skade ammende spædbørn