Temozolomid + niwolumab w metylowanym raku przełyku i żołądka MGMT (ELEVATE)

KRYTERIA PRZYJĘCIA

• Pacjenci w wieku ≥ 18 lat
• Patologicznie potwierdzona zaawansowana nieoperacyjna lub przerzutowa OGA
• Metylacja MGMT na tkance archiwalnej
• Biegły w naprawie niezgodności (MSI-normalny lub MMR nienaruszony)
• Wcześniej leczony przez co najmniej 3 miesiące chemioterapią opartą na platynie i fluoropirymidynie z powodu zaawansowanej choroby i bez oznak progresji choroby.
• Mierzalna choroba według RECIST 1.1.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Może połykać kapsułki TMZ

• Odpowiednia czynność narządów oceniana w ciągu 7 dni przed randomizacją:

  • Liczba białych krwinek (WBC) > 1,5 x 109/l
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/l
  • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobina ≥ 90 g/l
  • Zmierzony/obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta).
  • Bilirubina całkowita w granicach normy (jeśli pacjent ma udokumentowaną chorobę Gilberta ≤ 1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN)
  • Transaminaza asparaginianowa (AST) i (lub) transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 1,5 x GGN
• Wszystkie toksyczności (z wyjątkiem łysienia i zmęczenia stopnia 2, neuropatii i braku apetytu/nudności) przypisywane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej musiały ustąpić do stopnia 1 (NCI CTCAE wersja 5.0) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) mogą zostać włączone po potwierdzonej miesiączce i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG)). Test ciążowy należy wykonać w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia. (Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę (WOCBP), tj. płodną, ​​po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający).
• WOCBP powinien stosować jedną wysoce skuteczną i jedną skuteczną metodę kontroli urodzeń w okresie leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku i do 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować antykoncepcję w trakcie i przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
• Pisemna świadoma zgoda

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

• Wcześniejsze leczenie TMZ
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub układ odpornościowy ścieżki kontrolne
• Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego
• Kandydat do zabiegu leczniczego
• Wcześniejsze nowotwory złośliwe są wykluczone, chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 5 lat przed włączeniem do badania. Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ i zlokalizowany nieczerniakowy rak skóry nie są kryteriami wykluczenia, niezależnie od punktu czasowego rozpoznania.
• Czynna, rozpoznana lub podejrzewana choroba zakaźna lub autoimmunologiczna (z wyjątkiem pacjentów z cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii hormonalnej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego zapisać)
• Stany wymagające leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizolonu na dobę lub równoważne) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku
• Śródmiąższowa choroba płuc
• > Neuropatia obwodowa stopnia 1
• Dodatni wynik testu w kierunku HBV lub HCV wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV lub znanego AIDS
• Znana nadwrażliwość na składniki lub substancje pomocnicze kotrimoksazolu, temozolomidu lub niwolumabu. (Proszę zapoznać się z niwolumabem IB i ChPL dla TMZ i ko-trimoksazolu).
• Znana nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC)
• Klinicznie istotne nieprawidłowe 12-odprowadzeniowe EKG. Jeśli jest to klinicznie wskazane, ocena funkcji serca za pomocą echokardiografii lub MUGA Scan, jeśli jest istotna klinicznie, pacjent nie kwalifikuje się.

• W ciągu ostatnich 6 miesięcy ciężka choroba serca lub stan chorobowy, w tym między innymi:

  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (CHF)
  • Niekontrolowane zaburzenia rytmu wysokiego ryzyka
  • Angina pectoris wymagająca leczenia przeciwdławicowego
  • Klinicznie istotna wada zastawkowa serca
  • Dowody zawału przezściennego
  • Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (np. skurczowe >180 mm Hg lub rozkurczowe >100 mm Hg)
• Pacjenci z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby
• Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek, u których nie można wykonać powtórnego pomiaru stężenia w osoczu
• Pacjenci z małopłytkowością immunologiczną wywołaną lekami w wywiadzie po zastosowaniu trimetoprimu i (lub) sulfonamidów.
• Pacjenci z ostrą porfirią
• Pacjenci z ciężką mielosupresją