Temozolomide + Nivolumab nel carcinoma esofagogastrico metilato MGMT (ELEVATE)

CRITERIO DI INCLUSIONE

• Pazienti di età ≥ 18 anni
• OGA avanzata non resecabile o metastatica patologicamente confermata
• Metilazione MGMT su tessuto d'archivio
• Mismatch repair competente (MSI-normale o MMR intatto)
• Precedentemente trattato con almeno 3 mesi di chemioterapia a base di platino e fluoropirimidina per malattia avanzata e senza evidenza di progressione della malattia.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Può ingoiare capsule di TMZ

• Adeguata funzionalità d'organo valutata entro 7 giorni prima della randomizzazione:

  • Conta dei globuli bianchi (WBC) > 1,5 x 109/L
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/L
  • Piastrine ≥ 100 x 109/L
  • Emoglobina ≥ 90 g/L
  • Clearance della creatinina misurata/calcolata ≥ 60 ml/min (secondo la formula di Cockroft-Gault).
  • Bilirubina totale entro i limiti normali (se il paziente ha documentato malattia di Gilbert ≤ 1,5 x ULN o bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN)
  • Aspartato transaminasi (AST) e/o alanina transaminasi (ALT) ≤ 1,5 x ULN
• Tutte le tossicità (ad eccezione di alopecia e affaticamento di grado 2, neuropatia e mancanza di appetito/nausea) attribuite a una precedente terapia antitumorale devono essersi risolte al grado 1 (NCI CTCAE versione 5.0) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Le donne in età fertile (WOCBP) possono essere incluse dopo un periodo mestruale confermato e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana (HCG)). Il test di gravidanza deve essere effettuato entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento. (Una donna è considerata in età fertile (WOCBP), cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente).
• WOCBP deve utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace e uno efficace durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Gli uomini sessualmente attivi con un WOCBP devono aderire alla contraccezione durante e per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio.
• Consenso informato scritto

CRITERI DI ESCLUSIONE

• Precedente trattamento con TMZ
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o al sistema immunitario percorsi di controllo
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale
• Candidato alla chirurgia curativa
• Precedenti tumori maligni sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 5 anni prima dell'ingresso nello studio. Il carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ e il carcinoma cutaneo localizzato non melanoma non sono criteri di esclusione, indipendentemente dal momento della diagnosi.
• Malattie infettive o autoimmuni attive, note o sospette (ad eccezione dei pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico sono autorizzati a iscriversi)
• Condizioni che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (≥ 10 mg al giorno di prednisolone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio
• Malattia polmonare interstiziale
• > Neuropatia periferica di grado 1
• Risultato positivo del test per HBV o HCV che indica un'infezione acuta o cronica
• Storia nota di test positivi per HIV o AIDS noto
• Ipersensibilità nota ai componenti o agli eccipienti di co-trimossazolo, temozolomide o nivolumab. (Fare riferimento a nivolumab IB e SmPC per TMZ e co-trimossazolo).
• Ipersensibilità nota alla dacarbazina (DTIC)
• ECG a 12 derivazioni anomalo clinicamente significativo. Se clinicamente indicato, valutazione della funzione cardiaca mediante ecocardiografia o MUGA Scan, se clinicamente significativo il paziente non è idoneo.

• Negli ultimi 6 mesi gravi malattie cardiache o condizioni mediche incluse ma non limitate a:

  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (CHF)
  • Aritmie incontrollate ad alto rischio
  • Angina pectoris che richiede farmaci antianginosi
  • Cardiopatia valvolare clinicamente significativa
  • Evidenza di infarto transmurale
  • Ipertensione scarsamente controllata (ad es. sistolica >180 mm Hg o diastolica maggiore di 100 mm Hg)
• Pazienti con gravi danni al parenchima epatico
• Pazienti con insufficienza renale grave in cui non è possibile eseguire misurazioni ripetute della concentrazione plasmatica
• Pazienti con una storia di trombocitopenia immunitaria indotta da farmaci con uso di trimetoprim e/o sulfamidici.
• Pazienti con porfiria acuta
• Pazienti con grave mielosoppressione