Wielokohortowe badanie trabektedyny i radioterapii niskodawkowej w zaawansowanych/przerzutowych mięsakach (SYNERGIAS)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur związanych z badaniem i muszą być chętni do przestrzegania leczenia i obserwacji. Przed rozpoczęciem procesu przesiewowego należy uzyskać świadomą zgodę. Procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego z pacjentem (np. morfologia krwi, badania obrazowe itp.) i uzyskane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, o ile procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem.
2. Wiek: 16-75 lat.
3. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie mięsaka tkanek miękkich (kohorta A), guzów kości (kostniakomięsak, chrzęstniakomięsak) (kohorta B) lub małych mięsaków okrągłokomórkowych (mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, desmoplastyczne guzy drobnookrągłokomórkowe i inne mięsaki drobnookrągłokomórkowe) (kohorta C), z przerzutami lub chorobą miejscowo zaawansowaną i niekwalifikującymi się do usunięcia przerzutów lub resekcji chirurgicznej lub przerzutów niezalecanych onkologicznie. Zostanie przeprowadzona scentralizowana diagnostyka, a centralne potwierdzenie diagnozy będzie obowiązkowe przed włączeniem (próbka guza musi być dostępna i wysłana podczas badań przesiewowych).
4. Dystrybucja choroby pozwala na spełnienie ograniczeń związanych z radioterapią przy normalnych tkankach. Radiolog onkolog musi to potwierdzić, biorąc pod uwagę, że dawka na kończyny wyniesie 45 Gy, a na niekończyny 30 Gy.
5. Zmiany kwalifikowane do radioterapii muszą być związane z klinicznie istotnym objawem. Nie jest konieczne napromienianie wszystkich zmian w obrębie jednego narządu. Należy odradzać napromienianie zmian płucnych z naciekiem błony surowiczej opłucnej.
6. Pacjenci muszą mieć udokumentowaną progresję choroby w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
7. Pacjent musiał zostać uznany za kwalifikującego się do chemioterapii systemowej. Pacjenci powinni otrzymać co najmniej jedną linię leczenia systemowego (opartą na antracyklinach w przypadku kohorty A-STS, chyba że pacjent nie jest kandydatem do leczenia antracyklinami), przy czym dozwolone są maksymalnie trzy wcześniejsze linie leczenia zaawansowanej/przerzutowej choroby o ile trabektedyna nie została uwzględniona.

8. Kwalifikują się następujące typy mięsaków:

   • Mięsak tkanek miękkich
   • Nowotwory kości (kostniakomięsak, chrzęstniakomięsak)
   • Małe mięsaki okrągłokomórkowe (mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, desmoplastyczne małe guzy okrągłokomórkowe i inne mięsaki drobnookrągłokomórkowe)
9. Mierzalna choroba, zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
10. Stan wydajności ≤ 1 (ECOG).
11. Odpowiednie funkcje oddechowe: FEV1 > 1L; DLCO > 40% (pacjenci z docelowymi zmianami w płucach).
12. Prawidłowa czynność szpiku kostnego (hemoglobina ≥ 9 g/dl, leukocyty ≥ 3000/mm3, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3, płytki krwi ≥ 100 000/mm3). Pacjenci z klirensem kreatyniny (na podstawie skali Cockrofta i Gaulta) ≥ 30 ml/min, albuminą ≥ 25 g/l, AlAT i AspAT ≤ 2,5-krotnością GGN, bilirubiną całkowitą ≤ GGN, CPK ≤ 2,5-krotnością GGN, aktywnością fosfatazy alkalicznej ≤ 2,5-krotności GGN ULN są dopuszczalne. Jeśli wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej jest > 2,5 razy większy niż GGN, frakcja wątrobowa fosfatazy alkalicznej i/lub GGT muszą być ≤ GGN.
13. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przed przystąpieniem do badania i przez cały okres leczenia próbnego oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki trabektedyny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed włączeniem do badania.
14. Prawidłowa czynność serca z LVEF ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym lub MUGA.
15. Przed włączeniem do badania należy wykonać badania serologiczne w kierunku HBV i HCV. Jeśli HbsAg jest dodatni, zaleca się wykluczenie istnienia fazy replikacyjnej (HbaAg+, DNA VHB+). Jeśli były to wyniki pozytywne, włączenie nie jest zalecane, pozostawiając według uznania badaczy leczenie zapobiegawcze lamiwudyną. Jeśli potencjalny pacjent ma dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV, należy wykluczyć obecność wirusa za pomocą jakościowego testu PCR lub pacjenta NIE należy włączać do badania (jeśli nie można wykonać jakościowego testu PCR, pacjent nie będzie mógł wejść do studia)
16. W celu leczenia pacjent musi mieć założony cewnik do żyły centralnej, wymagany do podania trabektedyny.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie trabektedyną lub wcześniejsze leczenie radioterapią (to ostatnie na wypadek, gdyby poprzednie leczenie radioterapią nie pozwalało na leczenie radioterapią w tym badaniu z powodu ograniczeń tkankowych).
2. Włączanie wątroby w pola napromieniania jest niedozwolone, nawet częściowo.
3. Normalne ograniczenia tkanki do radioterapii.
4. Stan sprawności ≥ 2 (ECOG).
5. Stężenie bilirubiny w osoczu > GGN.
6. Klirens kreatyniny <30 ml/min.
7. Historia innej choroby nowotworowej, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub raka szyjki macicy in situ, odpowiednio leczona lub brak cech nawrotu przez ponad 5 lat po leczeniu guza pierwotnego.
8. Ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub inne ciężkie choroby płuc.
9. Poważna choroba sercowo-naczyniowa (na przykład duszność > 2 NYHA).
10. Istotne choroby ogólnoustrojowe stopnia 3 lub wyższego w skali NCI-CTCAE v5.0, które ograniczają dostępność pacjentów lub według oceny badacza mogą znacząco przyczynić się do toksyczności leczenia.
11. Niekontrolowane infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe.
12. Znany pozytywny wynik testu na zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
14. Psychologiczne, rodzinne, społeczne lub geograficzne okoliczności, które ograniczają zdolność pacjenta do przestrzegania protokołu lub świadomej zgody.
15. Pacjenci, którzy brali udział w innym badaniu klinicznym i/lub otrzymywali jakikolwiek inny badany produkt w ciągu ostatnich 30 dni przed włączeniem.
16. Histologie inne niż opisane w kryteriach włączenia.