Estudo Multicoorte de Trabectedina e Radioterapia de Baixa Dose em Sarcomas Avançados/Metastáticos (SYNERGIAS)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização dos procedimentos específicos do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento. O consentimento informado deve ser obtido antes do início do processo de triagem. Procedimentos conduzidos como parte do manejo clínico de rotina do paciente (por exemplo, hemograma, exames de imagem, etc.) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser usados ​​para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo.
2. Idade: 16-75 anos.
3. Os pacientes devem ter um diagnóstico de sarcoma de partes moles (coorte A), tumores ósseos (osteossarcoma, condrossarcoma) (coorte B) ou sarcomas de células redondas pequenas (sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, tumores desmoplásicos de células redondas pequenas e outros sarcomas de células redondas pequenas) (coorte C), com metástase ou doença localmente avançada, e não adequado para metastasectomia ou ressecção cirúrgica ou metastasectomia não recomendada oncologicamente. Um diagnóstico centralizado será realizado, e a confirmação do diagnóstico central será obrigatória antes da inscrição (amostra do tumor deve estar disponível e enviada durante a triagem).
4. A distribuição da doença permite atender às restrições teciduais normais da radioterapia. O oncologista de radiação deve confirmar este ponto, levando em consideração que a dose para extremidades será de 45 Gy enquanto para não extremidade será de 30 Gy.
5. As lesões consideradas para radioterapia devem estar relacionadas com um sintoma clinicamente relevante. Não é necessário irradiar todas as lesões dentro de um órgão. A irradiação de lesões pulmonares com infiltração da serosa pleural deve ser desencorajada.
6. Os pacientes devem ter documentação de progressão da doença dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
7. O paciente deve ter sido considerado elegível para quimioterapia sistêmica. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia sistêmica (à base de antraciclinas no caso da Coorte A-STS, a menos que o paciente não seja candidato a tratamento com antraciclinas), com um máximo de três linhas anteriores para doença avançada/metastática são permitidas desde que a trabectedina não tenha sido incluída.

8. Os seguintes tipos de sarcoma são elegíveis:

   • Sarcoma de tecidos moles
   • Tumores ósseos (osteossarcoma, condrossarcoma)
   • Sarcomas de pequenas células redondas (sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, tumores desmoplásicos de pequenas células redondas e outros sarcomas de pequenas células redondas)
9. Doença mensurável, de acordo com os critérios RECIST v1.1.
10. Status de desempenho ≤ 1 (ECOG).
11. Funções respiratórias adequadas: VEF1 > 1L; DLCO > 40% (pacientes com lesões pulmonares em alvo).
12. Função adequada da medula óssea (hemoglobina ≥ 9 g/dL, leucócitos ≥ 3.000/mm3, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3). Pacientes com depuração de creatinina (com base em Cockroft e Gault) ≥30 ml/min, albumina ≥ 25 g/L, ALT e AST ≤ 2,5 vezes o LSN, bilirrubina total ≤ LSN, CPK ≤ 2,5 vezes o LSN, fosfatase alcalina ≤ 2,5 vezes o LSN ULN são aceitáveis. Se o aumento da fosfatase alcalina for > 2,5 vezes o LSN, então a fração hepática de fosfatase alcalina e/ou GGT deve ser ≤ LSN.
13. Homens ou mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo eficaz antes de entrar no estudo e durante o tratamento experimental e por 6 meses após a última dose de trabectedina. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo antes de entrar no estudo.
14. Função cardíaca normal com FEVE ≥ 50% por ecocardiograma ou MUGA.
15. As sorologias para HBV e HCV devem ser realizadas antes da inscrição. Se o HbsAg for positivo, recomenda-se rejeitar a existência de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Se estes forem positivos a inclusão não é recomendada, ficando a critério dos investigadores o tratamento preventivo com lamivudina. Se um paciente em potencial for positivo para anticorpos anti-HCV, a presença do vírus deve ser descartada com uma PCR qualitativa ou o paciente NÃO deve ser incluído no estudo (se uma PCR qualitativa não puder ser realizada, o paciente não poderá entrar no estudo)
16. O paciente deve ter um cateter venoso central para tratamento, necessário para administração de trabectedina.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com trabectedina ou tratamento prévio com radioterapia (este último caso o tratamento radioterápico anterior não permita o tratamento radioterápico deste estudo devido a constrangimentos teciduais).
2. A inclusão do fígado em campos de irradiação não é permitida, nem mesmo parcialmente.
3. Restrições de tecido normal para radioterapia.
4. Status de desempenho ≥ 2 (ECOG).
5. Bilirrubina plasmática > LSN.
6. Depuração de creatinina <30ml/min.
7. História de outra doença neoplásica com exceção de carcinoma basocelular ou câncer cervical in situ adequadamente tratados ou sem evidência de recorrência por mais de 5 anos após o tratamento do tumor primário.
8. Doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC) ou outras doenças pulmonares graves.
9. Doença cardiovascular significativa (por exemplo, dispneia > 2 NYHA).
10. Doenças sistêmicas significativas de grau 3 ou superior na escala NCI-CTCAE v5.0, que limitam a disponibilidade do paciente, ou de acordo com o julgamento do investigador, podem contribuir significativamente para a toxicidade do tratamento.
11. Infecções bacterianas, micóticas ou virais descontroladas.
12. Teste positivo conhecido para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
13. Mulheres grávidas ou amamentando.
14. Circunstâncias psicológicas, familiares, sociais ou geográficas que limitam a capacidade do paciente de cumprir o protocolo ou consentimento informado.
15. Pacientes que participaram de outro ensaio clínico e/ou receberam qualquer outro produto experimental nos últimos 30 dias antes da inscrição.
16. Histologias diferentes das descritas nos critérios de inclusão.