Multikohortní studie trabektedinu a nízkodávkové radiační terapie u pokročilých/metastatických sarkomů (SYNERGIAS)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí před provedením postupů specifických pro studii poskytnout písemný informovaný souhlas a musí být ochotni dodržovat léčbu a sledovat. Před zahájením screeningového procesu je nutné získat informovaný souhlas. Postupy prováděné jako součást rutinní klinické péče pacienta (např. krevní obraz, zobrazovací testy atd.) a získané před podpisem informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie, pokud jsou tyto postupy prováděny tak, jak je uvedeno v protokolu.
2. Věk: 16-75 let.
3. Pacienti musí mít diagnózu sarkomu měkkých tkání (kohorta A), kostních nádorů (osteosarkom, chondrosarkom) (kohorta B) nebo malých kulatých sarkomů (Ewingův sarkom, rhabdomyosarkom, desmoplastické malé kulaté nádory a další malobuněčné sarkomy) (kohorta C), s metastázami nebo lokálně pokročilým onemocněním a nejsou vhodné pro metastasektomii nebo chirurgickou resekci nebo onkologicky nedoporučenou metastazektomii. Bude provedena centralizovaná diagnóza a potvrzení centrální diagnózy bude povinné před zařazením (vzorek nádoru musí být k dispozici a odeslán během screeningu).
4. Distribuce onemocnění umožňuje vyhovět normálním tkáňovým omezením radiační terapie. Radiační onkolog musí tento bod potvrdit, vezmeme-li v úvahu, že dávka pro končetiny bude 45 Gy a pro nekončetiny 30 Gy.
5. Tyto léze zvažované pro radiační terapii musí souviset s klinicky relevantním symptomem. Není nutné ozařovat všechny léze v rámci jednoho orgánu. Ozařování plicních lézí s infiltrací pleurální serózy by se mělo nedoporučuje.
6. Pacienti musí mít dokumentaci o progresi onemocnění do 6 měsíců před vstupem do studie.
7. Pacient musí být považován za způsobilého pro systémovou chemoterapii. Pacienti by měli podstoupit alespoň jednu linii systémové léčby (na bázi antracyklinu v případě kohorty A-STS, pokud pacient není kandidátem na léčbu antracykliny), přičemž jsou povoleny maximálně tři předchozí linie pro pokročilé/metastatické onemocnění pokud nebyl zahrnut trabektedin.

8. Vhodné jsou následující typy sarkomu:

   • Sarkom měkkých tkání
   • Nádory kostí (osteosarkom, chondrosarkom)
   • Malé kulatobuněčné sarkomy (Ewingův sarkom, rhabdomyosarkom, desmoplastické malobuněčné nádory a další malobuněčné sarkomy)
9. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.
10. Stav výkonu ≤ 1 (ECOG).
11. Adekvátní respirační funkce: FEV1 > 1L; DLCO > 40 % (pacienti s plicními cílovými lézemi).
12. Přiměřená funkce kostní dřeně (hemoglobin ≥ 9 g/dl, leukocyty ≥ 3 000/mm3, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3, krevní destičky ≥ 100 000/mm3). Pacienti s clearance kreatininu (na základě Cockrofta a Gaulta) ≥ 30 ml/min, albumin ≥ 25 g/l, ALT a AST ≤ 2,5 násobek ULN, celkový bilirubin ≤ ULN, CPK ≤ 2,5 násobek ULN, alkalická fosfatáza ≤ 5 násobek ULN. ULN jsou přijatelné. Pokud je zvýšení alkalické fosfatázy > 2,5násobek ULN, pak jaterní frakce alkalické fosfatázy a/nebo GGT musí být ≤ ULN.
13. Muži nebo ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce před vstupem do studie a během zkušební léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce trabektedinu. Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test z moči.
14. Normální srdeční funkce s LVEF ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo MUGA.
15. Sérologie HBV a HCV musí být provedena před zařazením. Pokud je HbsAg pozitivní, doporučuje se odmítnout existenci replikativní fáze (HbaAg+, DNA VHB+). Pokud byly pozitivní, zařazení se nedoporučuje, preventivní léčba lamivudinem zůstává na uvážení zkoušejících. Pokud je potenciální pacient pozitivní na protilátky proti HCV, měla by být přítomnost viru vyloučena pomocí kvalitativní PCR, nebo by pacient NEMĚL být zařazen do studie (pokud nelze provést kvalitativní PCR, pacient nebude schopen vstoupit do studia)
16. Pacient musí mít k léčbě centrální žilní katétr, který je nutný pro podávání trabektedinu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba trabektedinem nebo předchozí léčba radioterapií (tato druhá léčba pouze v případě, že předchozí léčba radioterapií neumožňuje léčbu radioterapií v této studii z důvodu omezení tkání).
2. Začlenění jater do ozařovacích polí není povoleno, a to ani částečně.
3. Normální tkáňová omezení pro radiační terapii.
4. Stav výkonu ≥ 2 (ECOG).
5. Plazmatický bilirubin > ULN.
6. Clearance kreatininu <30 ml/min.
7. Anamnéza jiného neoplastického onemocnění s výjimkou bazaliomu nebo in situ karcinomu děložního čípku adekvátně léčeného nebo bez známek recidivy po dobu delší než 5 let po primární léčbě nádoru.
8. Závažná chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo jiná závažná plicní onemocnění.
9. Významné kardiovaskulární onemocnění (například dušnost > 2 NYHA).
10. Významná systémová onemocnění 3. nebo vyššího stupně na stupnici NCI-CTCAE v5.0, která omezují dostupnost pacienta nebo podle úsudku zkoušejícího, mohou významně přispívat k toxicitě léčby.
11. Nekontrolované bakteriální, mykotické nebo virové infekce.
12. Známý pozitivní test na infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
13. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
14. Psychologické, známé, sociální nebo geografické okolnosti, které omezují schopnost pacienta dodržovat protokol nebo informovaný souhlas.
15. Pacienti, kteří se zúčastnili jiné klinické studie a/nebo dostali jakýkoli jiný hodnocený přípravek v posledních 30 dnech před zařazením.
16. Histologie jiné než ty, které jsou popsány v kritériích pro zařazení.