Prova multicoorte di trabectedina e radioterapia a basso dosaggio nei sarcomi avanzati/metastatici (SYNERGIAS)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione delle procedure specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up. Il consenso informato deve essere ottenuto prima dell'inizio del processo di screening. Procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del paziente (ad es. emocromo, test di diagnostica per immagini, ecc.) e ottenuti prima della firma del consenso informato possono essere utilizzati per scopi di screening o di riferimento, purché queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.
2. Età: 16-75 anni.
3. I pazienti devono avere una diagnosi di sarcoma dei tessuti molli (coorte A), tumori ossei (osteosarcoma, condrosarcoma) (coorte B) o sarcomi a piccole cellule rotonde (sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma, tumori desmoplastici a piccole cellule rotonde e altri sarcomi a piccole cellule rotonde) (coorte C), con metastasi o malattia localmente avanzata, e non idoneo per metastasectomia o resezione chirurgica o metastasectomia non raccomandata dal punto di vista oncologico. Verrà eseguita una diagnosi centralizzata e la conferma della diagnosi centrale sarà obbligatoria prima dell'arruolamento (il campione di tumore deve essere disponibile e inviato durante lo screening).
4. La distribuzione della malattia consente di soddisfare i normali vincoli tissutali della radioterapia. Il radioterapista deve confermare questo punto, tenendo conto che la dose per le estremità sarà di 45 Gy mentre per le non estremità sarà di 30 Gy.
5. Quelle lesioni considerate per la radioterapia devono essere correlate con un sintomo clinicamente rilevante. Non è necessario irradiare tutte le lesioni all'interno di un organo. Lesioni polmonari irradianti con infiltrazione di sierosa pleurica dovrebbero essere scoraggiate.
6. I pazienti devono avere la documentazione della progressione della malattia entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
7. Il paziente deve essere stato considerato idoneo per la chemioterapia sistemica. I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia sistemica (a base di antracicline nel caso della Coorte A-STS, a meno che il paziente non sia candidato al trattamento con antracicline), con un massimo di tre linee precedenti per malattia avanzata/metastatica. fintanto che la trabectedina non è stata inclusa.

8. Sono ammissibili i seguenti tipi di sarcoma:

   • Sarcoma dei tessuti molli
   • Tumori ossei (osteosarcoma, condrosarcoma)
   • Sarcomi a piccole cellule rotonde (sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma, tumori desmoplastici a piccole cellule rotonde e altri sarcomi a piccole cellule rotonde)
9. Malattia misurabile, secondo i criteri RECIST v1.1.
10. Performance status ≤ 1 (ECOG).
11. Funzioni respiratorie adeguate: FEV1 > 1L; DLCO > 40% (pazienti con lesioni polmonari bersaglio).
12. Adeguata funzionalità del midollo osseo (emoglobina ≥ 9 g/dL, leucociti ≥ 3.000/mm3, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3). Pazienti con clearance della creatinina (basata su Cockroft e Gault) ≥30 ml/min, albumina ≥ 25 g/L, ALT e AST ≤ 2,5 volte l'ULN, bilirubina totale ≤ ULN, CPK ≤ 2,5 volte l'ULN, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte l'ULN ULN sono accettabili. Se l'aumento della fosfatasi alcalina è > 2,5 volte l'ULN, allora la frazione epatica della fosfatasi alcalina e/o la GGT devono essere ≤ ULN.
13. Gli uomini o le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima dell'ingresso nello studio e durante il trattamento sperimentale e per 6 mesi dopo l'ultima dose di trabectedina. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo prima dell'ingresso nello studio.
14. Funzione cardiaca normale con LVEF ≥ 50% mediante ecocardiogramma o MUGA.
15. Le sierologie per HBV e HCV devono essere eseguite prima dell'arruolamento. Se HbsAg è positivo si raccomanda di rifiutare l'esistenza della fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Se questi fossero positivi l'inclusione non è raccomandata, rimanendo a discrezione dei ricercatori il trattamento preventivo con lamivudina. Se un potenziale paziente è positivo agli anticorpi anti-HCV, la presenza del virus deve essere esclusa con una PCR qualitativa, oppure il paziente NON deve essere incluso nello studio (se non può essere eseguita una PCR qualitativa, il paziente non sarà in grado di entrare nello studio)
16. Il paziente deve avere un catetere venoso centrale per il trattamento, necessario per la somministrazione di trabectedina.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con trabectedina o precedente trattamento con radioterapia (quest'ultimo solo nel caso in cui il precedente trattamento radioterapico non consenta il trattamento radioterapico di questo studio a causa di vincoli tissutali).
2. L'inclusione del fegato nei campi di irradiazione non è consentita, nemmeno parzialmente.
3. Vincoli tissutali normali per la radioterapia.
4. Performance status ≥ 2 (ECOG).
5. Bilirubina plasmatica > ULN.
6. Clearance della creatinina <30 ml/min.
7. - Storia di altre malattie neoplastiche ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato o nessuna evidenza di recidiva per più di 5 anni dopo il trattamento del tumore primario.
8. Grave broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o altre gravi malattie polmonari.
9. Malattia cardiovascolare significativa (ad esempio, dispnea > 2 NYHA).
10. Malattie sistemiche significative di grado 3 o superiore sulla scala NCI-CTCAE v5.0, che limitano la disponibilità del paziente o, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono contribuire in modo significativo alla tossicità del trattamento.
11. Infezioni batteriche, micotiche o virali non controllate.
12. Test positivo noto per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. Donne in gravidanza o che allattano.
14. Circostanze psicologiche, familiari, sociali o geografiche che limitano la capacità del paziente di rispettare il protocollo o il consenso informato.
15. Pazienti che hanno partecipato a un'altra sperimentazione clinica e/o hanno ricevuto qualsiasi altro prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'arruolamento.
16. Istologie diverse da quelle descritte nei criteri di inclusione.