Ensayo multicohorte de trabectedina y radioterapia en dosis bajas en sarcomas avanzados/metastásicos (SYNERGIAS)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de los procedimientos específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. El consentimiento informado debe obtenerse antes del inicio del proceso de selección. Procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del paciente (p. hemograma, pruebas de imagen, etc.) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen según lo especificado en el protocolo.
2. Edad: 16-75 años.
3. Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma de tejido blando (cohorte A), tumores óseos (osteosarcoma, condrosarcoma) (cohorte B) o sarcomas de células redondas pequeñas (sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas y otros sarcomas de células redondas pequeñas) (cohorte C), con metástasis o enfermedad localmente avanzada, y no apto para metastasectomía o resección quirúrgica o metastasectomía no recomendada oncológicamente. Se realizará un diagnóstico centralizado y la confirmación del diagnóstico central será obligatoria antes de la inscripción (la muestra del tumor debe estar disponible y enviarse durante la selección).
4. La distribución de la enfermedad permite cumplir con las limitaciones del tejido normal de la radioterapia. El oncólogo radioterápico debe confirmar este punto, teniendo en cuenta que la dosis para extremidades será de 45 Gy mientras que para no extremidades será de 30 Gy.
5. Aquellas lesiones consideradas para radioterapia deben estar relacionadas con un síntoma clínicamente relevante. No es necesario irradiar todas las lesiones dentro de un órgano. Debe desaconsejarse la irradiación de lesiones pulmonares con infiltración de la serosa pleural.
6. Los pacientes deben tener documentación de la progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
7. El paciente debe haber sido considerado elegible para quimioterapia sistémica. Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de terapia sistémica (basada en antraciclinas en el caso de la Cohorte A-STS, a menos que el paciente no sea candidato para el tratamiento con antraciclinas), permitiéndose un máximo de tres líneas previas para enfermedad avanzada/metastásica siempre que no se haya incluido trabectedina.

8. Los siguientes tipos de sarcoma son elegibles:

   • Sarcoma de tejidos blandos
   • Tumores óseos (osteosarcoma, condrosarcoma)
   • Sarcomas de células redondas pequeñas (sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas y otros sarcomas de células redondas pequeñas)
9. Enfermedad medible, según criterios RECIST v1.1.
10. Estado funcional ≤ 1 (ECOG).
11. Funciones respiratorias adecuadas: FEV1 > 1L; DLCO > 40% (pacientes con lesiones en diana pulmonar).
12. Función adecuada de la médula ósea (hemoglobina ≥ 9 g/dL, leucocitos ≥ 3.000/mm3, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3). Pacientes con aclaramiento de creatinina (basado en Cockroft y Gault) ≥30 ml/min, albúmina ≥ 25 g/L, ALT y AST ≤ 2,5 veces el LSN, bilirrubina total ≤ LSN, CPK ≤ 2,5 veces el LSN, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el ULN son aceptables. Si el aumento de la fosfatasa alcalina es > 2,5 veces el LSN, entonces la fracción hepática de fosfatasa alcalina y/o la GGT deben ser ≤ LSN.
13. Los hombres o mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz antes de ingresar al estudio y durante el tratamiento del ensayo y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de trabectedina. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa antes de ingresar al estudio.
14. Función cardiaca normal con FEVI ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA.
15. Las serologías de VHB y VHC deben realizarse antes de la inscripción. Si HbsAg es positivo se recomienda descartar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si estos fueran positivos no se recomienda su inclusión, quedando a criterio de los investigadores el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo para anticuerpos anti-VHC, se debe descartar la presencia del virus con una PCR cualitativa, o NO se debe incluir al paciente en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el paciente no podrá entrar al estudio)
16. El paciente debe tener un catéter venoso central para el tratamiento, necesario para la administración de trabectedina.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con trabectedina o tratamiento previo con radioterapia (este último en caso de que el tratamiento previo de radioterapia no permita el tratamiento de radioterapia de este estudio debido a restricciones tisulares).
2. No se permite la inclusión del hígado en los campos de irradiación, ni siquiera parcialmente.
3. Restricciones del tejido normal para la radioterapia.
4. Estado funcional ≥ 2 (ECOG).
5. Bilirrubina plasmática > LSN.
6. Aclaramiento de creatinina <30ml/min.
7. Antecedentes de otra enfermedad neoplásica con la excepción de carcinoma de células basales o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente o sin evidencia de recurrencia durante más de 5 años después del tratamiento del tumor primario.
8. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave u otras enfermedades pulmonares graves.
9. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea > 2 NYHA).
10. Las enfermedades sistémicas significativas de grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v5.0, que limitan la disponibilidad del paciente o, según el juicio del investigador, pueden contribuir significativamente a la toxicidad del tratamiento.
11. Infecciones bacterianas, micóticas o virales no controladas.
12. Prueba positiva conocida para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
14. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limitan la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o consentimiento informado.
15. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido cualquier otro producto en investigación en los últimos 30 días antes de la inscripción.
16. Histologías distintas a las descritas en los criterios de inclusión.