Ocena skuteczności lenwatynibu w porównaniu z sorafenibem w leczeniu zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego

1. Wstęp:

   Rak wątrobowokomórkowy jest jednym z najczęstszych typów raka wątroby, który jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka na świecie. Oczekuje się, że częstość występowania wzrośnie w wyniku przewlekłej choroby wątroby z wieloma czynnikami ryzyka, w tym przewlekłymi zakażeniami wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), nadmiernym spożyciem alkoholu, niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby, hemochromatozą, lekami i aflatoksynami B1. Szacuje się, że u 70-90% chorych na HCC występuje przewlekła choroba wątroby i marskość wątroby, co ogranicza możliwość wykonania zabiegu chirurgicznego w zaawansowanych przypadkach. Istnieją ograniczone możliwości leczenia pacjentów z HCC, którzy nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej. Terapie lokoregionalne, takie jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA), chemoembolizacja przeztętnicza (TACE), embolizacja przeztętnicza (TAE) lub chemioterapia wlewem do tętnicy wątrobowej (HAIC), są przede wszystkim zalecane, a jeśli któraś z nich zawiedzie, rozważana jest terapia systemowa. W wytycznych Japan Society of Hepatology HCC z 2013 r. podkreślono, że czynniki wpływające na decyzje dotyczące leczenia powinny opierać się na stopniu uszkodzenia wątroby (Child-Pugh), obecności lub braku rozsiewu pozawątrobowego i inwazji makronaczyniowej, liczbie guzów i średnicy guza. Sorafenib jest standardem leczenia od 2007 r., kiedy badanie SHARP wykazało, że sorafenib poprawia medianę przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu z placebo u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii systemowej (10,7 vs 7,9 miesiąca, HR = 0,69, p <0,001) . U pacjentów z regionu Azji i Pacyfiku przyjmujących sorafenib mediana poprawy przeżycia całkowitego w porównaniu z placebo wyniosła 2,3 miesiąca (6,5 miesiąca vs 4,2 miesiąca; HR 0,68; p=0,014). Rozwój leków na raka wątrobowokomórkowego w ciągu ostatnich 10 lat charakteryzował się czterema nieudanymi globalnymi badaniami fazy 3 (sunitynibu, brivanibu, linifanibu i erlotynibu z sorafenibem), które nie wykazały braku niższości. Sorafenib, doustny inhibitor multikinaz, był jedyną terapią ogólnoustrojową, która wydłużyła ogólną przeżywalność jako leczenie pierwszego rzutu, wykazując medianę poprawy o 2,8 miesiąca w porównaniu z placebo (10,7 miesiąca vs. 7,9 miesiąca; współczynnik ryzyka [HR] 0,69; p\ 0,001). U pacjentów hospitalizowanych z regionu Azji i Pacyfiku przyjmujących sorafenib mediana poprawy OS (mOS) w porównaniu z placebo wyniosła 2,3 miesiąca (HR 0,68; p = 0,014). Stosowanie innych środków ukierunkowanych molekularnie nie wykazało skuteczności poprzez równoważność lub przewagę nad sorafenibem; tak więc, aż do pojawienia się lenwatynibu, sorafenib był również szeroko stosowany jako lek pierwszego rzutu u pacjentów z HCC w Japonii. Ostatnio regorafenib i niwolumab zostały zatwierdzone jako systemowe leczenie drugiego rzutu u pacjentów, którzy nie odpowiadają na leczenie pierwszego rzutu. W przeciwnym razie wytyczne dotyczące leczenia zalecają najlepsze leczenie podtrzymujące lub udział w badaniach klinicznych w ramach drugiego rzutu. Chemioterapia w skojarzeniu z sorafenibem (doksorubicyną) i radioembolizacja z użyciem mikrosfer z żywicy SIR Spheres Y-90 nie wykazały korzyści w zakresie przeżycia lub wykazały gorszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z sorafenibem w leczeniu pierwszego rzutu. Ostatecznie badanie REFLECT fazy III non-inferiority REFLECT wykazało, że lenwatynib nie był gorszy w porównaniu z sorafenibem.

2. Cele

   2.1 Cele ogólne:

   Ocena i porównanie skuteczności lenwatynibu i sorafenibu w leczeniu raka wątrobowokomórkowego związanego z wirusem zapalenia wątroby typu B.

   2.2 Cele szczegółowe:

   A. Ocena i porównanie ogólnej przeżywalności pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym między grupami otrzymującymi lenwatynib i sorafenib. B. Ocena i porównanie przeżycia wolnego od progresji choroby między grupami leczonymi lenwatynibem i sorafenibem. C. Ocena i porównanie poprawy wyników prób wątrobowych pomiędzy grupami leczonymi lenwatynibem i sorafenibem. D. Ocena i porównanie poprawy poziomu AFP między grupami otrzymującymi lenwatynib i sorafenib. mi. Ocena i porównanie poprawy stanu sprawności wg ECOG pacjentów z HCC pomiędzy grupami leczonymi lenwatynibem i sorafenibem. F. Ocena i porównanie poprawy wyników w skali Chil-Pugh wśród pacjentów z HCC między grupami lenwatynibu i sorafenibu. G. Ocena i porównanie wielkości i liczby docelowych zmian według kryteriów mRECIST wśród pacjentów z HCC między grupami lenwatynibu i sorafenibu.

3. Metodologia:

Badanie zostanie przeprowadzone z uwzględnieniem następujących aspektów metodologicznych.

3.1 Projekt badania: Otwarte, randomizowane, kontrolne badanie kliniczne.

3.2 Czas trwania badania: Od daty randomizacji do kolejnych 3 miesięcy lub do śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej

3.3 Miejsce nauki: Oddział Hepatologii, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital

3.4 Populacja badana: Do badania zostaną wybrani pacjenci zdiagnozowani jako zaawansowany rak wątrobowokomórkowy na podstawie badań obrazowych, cytologicznych lub histologicznych, bez opcji resekcji.

3.5 Obliczenie wielkości próby:

"n=" "P1" ("1-P1" )"+P2" ("1-P2" )/("P1" -"P2" )^2 ×〖(Zα+Zβ)〗^2

P1= Odsetek pacjentów, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź w jednym ramieniu (grupa lenwatynibu) P2= Odsetek pacjentów, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź w innym ramieniu (grupa sorafenibu) Zα= Wartość Z (dwa ogony) na określonym poziomie istotności, np. 1,96 przy 5% poziomie istotności Zβ = wartość Z (jeden ogon) przy określonej potędze, np. 0,84

Tutaj P1 = 40,6% obiektywnej odpowiedzi z lenwatynibem (0,406), P2 = 12,4% obiektywnej odpowiedzi z sorafenibem (0,124), Zα = 1,96 i Zβ = 0,8419

n=(0,406(1-0,406)+ 0,124(1-0,124))/〖(0,406-0,124)〗^2 ×〖(1,96+0,84)〗^2 = 34,3 w każdej grupie = 35 w każdej grupie Całkowita liczba próbek 70 (35 w grupie lenwatynibu i 35 w grupie sorafenibu)

3.6 Technika doboru próby i rekrutacja osób badanych:

Uczestnicy badania będą rekrutowani w drodze randomizacji 1:1 spośród pacjentów przyjętych na oddział hepatologii szpitala im. Sir Salimullah Medical College Mitford, u których zdiagnozowano zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego bez opcji resekcji.

3.7 Kryteria kwalifikowalności:

3.7.1 Kryteria włączenia:

1. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym (zdiagnozowanym histologicznie lub cytologicznie lub na podstawie kryteriów obrazowych za pomocą CT lub MRI) bez możliwości resekcji (BCLC stopień B lub C)
2. Wiek ≥ 18 lat

3.7.2 Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym w bardzo wczesnym stadium (BCLC stopień 0)
2. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym we wczesnym stadium (BCLC w stadium A)
3. Pacjenci z terminalnym stadium raka wątrobowokomórkowego (BCLC w stadium D)
4. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym z wyraźną inwazją dróg żółciowych.
5. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie ogólnoustrojowe raka wątrobowokomórkowego.

7. Pacjenci z żółtaczką (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 3 mg/dl) 8. Pacjenci z aminotransferazami ≥ 5 GGN 8. Pacjenci z innymi chorobami współistniejącymi (POChP, przewlekła choroba nerek, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, ciąża)

3.7.3 Podstawowa miara wyniku:

1. Aby zmierzyć całkowite przeżycie pacjentów od daty randomizacji do 6 miesięcy lub do śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

3.7.4 Drugorzędna miara wyniku:

1. Przeżycie bez progresji
2. Czas na postęp
3. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi
4. Jakość życia
5. Ocena bezpieczeństwa

3.8 Miara wyniku:

1. Główny punkt końcowy

   A. Ogólna przeżywalność (od daty randomizacji do następnych 3 miesięcy lub do śmierci)

2. Drugorzędowy punkt końcowy

   1. Przeżycie bez progresji
   2. Czas na postęp
   3. Pomiar jakości życia (według stanu sprawności ECOG)
   4. Testy czynnościowe wątroby (S.Bilirubina, ALT, AST, ALP, czas protrombinowy, INR, albumina surowicy)
   5. poziom AFP
   6. Wynik Child-Turcotte-Pugh

   7. Ocena guza według kryteriów mRECIST.

      3.9 Instrument badawczy

      W celu zebrania pierwotnych danych o pacjencie zostanie opracowany częściowo ustrukturyzowany kwestionariusz oparty na celu badawczym. Wstępne testy kwestionariusza zostaną przeprowadzone na innych pacjentach przyjmowanych w tej samej placówce. Po przeprowadzeniu testów wstępnych poprawka pozycji i pytań zostanie przeprowadzona na podstawie wyników badań. W kwestionariuszu końcowym zostaną zachowane zarówno pytania ustrukturyzowane, jak i pytania otwarte.

      Sporządzona zostanie lista kontrolna w celu zestawienia danych z dokumentacji szpitalnej, dokumentacji leczenia, wyników leczenia i raportów z badań laboratoryjnych.

      3.10 Procedura zbierania danych:

      Wszystkie dane zostaną zebrane w drodze bezpośredniego wywiadu z pacjentami towarzyszącymi przez badacza w placówce zdrowia za ich zgodą i dogodnością. Dane społeczno-demograficzne i dane osobowe będą rejestrowane od pacjenta poprzez wywiad, za pomocą częściowo ustrukturyzowanego, wstępnie przetestowanego kwestionariusza. Informacje dotyczące czynników ryzyka i ryzykownych zachowań zostaną poproszone o podjęcie wysiłków w celu zminimalizowania błędu wycofywania.

      3.11 Przetwarzanie danych

      Przetwarzanie danych będzie obejmowało czyszczenie danych i kontrolę jakości, edycję danych, kodowanie danych i wprowadzanie danych do komputera. Edytowane dane zostaną wprowadzone do szablonu SPSS® 23.

      3.12 Analiza danych

      Edytowane dane zostaną następnie wprowadzone do szablonu SPSS® 23. Dla zmiennych tła i danych społeczno-demograficznych zostaną wygenerowane statystyki opisowe i częstotliwość względna (w procentach). Wszystkie dane zostaną przedstawione jako średnia ± SD. Dane jakościowe zostaną przeanalizowane za pomocą testu chi-kwadrat, a dane ilościowe za pomocą testu t-Studenta. Poprzez analizę jednoczynnikową zostaną porównane podstawowe charakterystyki i wyniki leczenia. Efekt leczenia zostanie zidentyfikowany za pomocą analizy wieloczynnikowej po uwzględnieniu ewentualnych czynników zakłócających. Względne ryzyko z 95% przedziałem ufności zostanie wygenerowane przez binarną regresję logistyczną dostosowaną do wszystkich możliwych czynników zakłócających. Statystycznie istotny wynik zostanie uznany, gdy wartość p < 0,05.

      3.13 Prezentacja danych

      Dane zostaną przedstawione w formie tabeli i wykresów. Statystyki opisowe zostaną przedstawione wraz z tabelą częstości. Powiązanie zostanie zilustrowane tabelami krzyżowymi, a statystyki testowe zostaną dodane w przypisie do tabeli. Zostaną wygenerowane wykresy słupkowe i kołowe w celu zilustrowania statystyk opisowych.

      4) Względy etyczne

      Przed rozpoczęciem badania zostanie podjęta zgoda komisji etycznej w Sir Salimullah Medical College i Mitford Hospital. Od uczestników zostanie podjęta świadoma pisemna zgoda po wyjaśnieniu szczegółów badania. Uczestnicy będą mieli pewność, że pozyskane informacje zostaną wykorzystane do celów naukowych. Zostaną oni zapewnieni o zachowaniu poufności, a dla celów analizy danych nie zgłaszano żadnych pojedynczych danych, a dane zidentyfikowane zostaną poprzedzone analizą.

      5) Obiekty (zasoby, sprzęt, chemikalia, przedmioty itp. wymagane do badania)

      • Główny badacz ma pełnoprawny Oddział Hepatologii w „Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka”.
      • „Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka” posiada odpowiednie zaplecze do przeprowadzenia wszystkich badań wymaganych do tego badania.

      „Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka” posiada odpowiednie zaplecze do radzenia sobie z niepożądanymi skutkami badanego leku, jak również do zarządzania podmiotami obecnego badania.

      6) Materiał i metody:

      Badanie zostanie przeprowadzone na oddziale hepatologii szpitala Sir Salimullah Medical College Mitford. Będzie to otwarte, randomizowane, kontrolne badanie kliniczne. Pacjenci przyjmowani na oddział hepatologii, u których w badaniu obrazowym lub cytopatologicznym lub histopatologicznym zdiagnozowano raka wątrobowokomórkowego, będą w pierwszej kolejności objęci badaniem. Wstępna ocena każdego pacjenta zostanie przeprowadzona na podstawie skali Chil-pugh, stanu sprawności wg ECOG, oceny guza według kryteriów mRECIST i stopnia zaawansowania BCLC. Na podstawie wstępnej oceny pacjenci, którzy spełnią kryteria włączenia (BCLC stopień C), zostaną poinformowani o procedurze badania. Pacjenci, którzy wyrażą świadomą pisemną zgodę, zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenwatynib lub sorafenib. Makroskopowa inwazja żyły wrotnej, rozsiew pozawątrobowy lub jedno i drugie (tak lub nie), stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (0 lub 1) będzie brany pod uwagę jako czynniki stratyfikacyjne. Ponieważ badanie będzie otwarte, leczenie nie będzie maskowane przed pacjentami ani badaczami. Po randomizacji będą dwie grupy; Grupa lenwatynibu (grupa A) i grupa sorafenibu (grupa B). Pacjenci z grupy A otrzymają Cap. Lenwatynib 8 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych, a pacjenci z grupy B otrzymają tab. Sorafenib 400 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych. Ocena guza zostanie przeprowadzona w każdym ramieniu leczenia zgodnie z kryteriami mRECIST. Wątroba zostanie zbadana za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego przy użyciu trójfazowej techniki skanowania. Kontrola pacjenta i ocena guza będą przeprowadzane co 6 tygodni za pomocą testów czynnościowych wątroby (S. Bilirubina, ALT, AST, ALP, czas protrombinowy, albumina S), AFP i obrazowanie (trójfazowa CT lub MRI). Jakość życia zostanie oceniona na podstawie stanu sprawności ECOG podczas obserwacji. Pacjenci będą obserwowani przez następne 3 miesiące lub do śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Po 3 miesiącach leczenia obie grupy (Grupa A i Grupa B) zostaną porównane pod względem przeżywalności ogólnej, poprawy stanu klinicznego i biochemicznego pacjenta, zmniejszenia wielkości guza oraz markera nowotworowego.

      7) Analiza statystyczna:

      Wynik badania zostanie zebrany w osobnym arkuszu kwestionariusza. Po zebraniu danych zostaną one skompilowane i przeanalizowane przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 23.

      Bibliografia:

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Zachorowalność na raka i śmiertelność na całym świecie: źródła, metody i główne wzorce w GLOBOCAN 2012. Int J Rak. 1 marca 2015; 136 (5):359-86. 2. Forner A, Reig M, Bruix J. Rak wątrobowokomórkowy. Lancet. 31 marca 2018; 391(10127):1301-1314. 3. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenwatynib w porównaniu z sorafenibem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym: randomizowane badanie fazy 3 o równoważności. Lancet. 24 marca 2018; 391(10126):1163-1173. 4. Snayal AJ, Yoon SK, Lencioni R. Etiologia raka wątrobowokomórkowego i konsekwencje leczenia. Onkolog. 2010; 15(4):14-22. 5. Kokudo N, Hasegawa K, Akahane M, Igaki H, Izumi N, Ichida T, Uemoto S, Kaneko S, Kawasaki S, Ku Y, Kudo M, Kubo S, Takayama T, Tateishi R, Fukuda T, Matsui O, Matsuyama Y, Murakami T, Arii S, Okazaki M, Makuuchi M. Oparte na dowodach wytyczne dotyczące praktyki klinicznej dotyczące raka wątrobowokomórkowego: Aktualizacja Japońskiego Towarzystwa Hepatologicznego z 2013 r. (trzecie wytyczne JHS-HCC). Hepatol OZE. 27 stycznia 2015; 45(2): 123-127. 6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle PR , Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Giannaris T, Shan M, Moscovici M, Voliotis D, Bruix J. Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym. N angielski J Med.

24 lipca 2008; 359(4):378-390. 7. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, Luo R, Feng J, Ye S, Yang TS, Xu J, Sun Y, Liang H, Liu J, Wang J, Tak WY, Pan H, Burock K, Zou J, Voliotis D, Guan Z. Skuteczność i bezpieczeństwo sorafenibu u pacjentów w regionie Azji i Pacyfiku z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym: randomizowana faza III, podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo. Lancet Onkol. styczeń 2009; 10(1): 25-34. 8. Cheng AL, Kang YK, Lin DY, Park JW, Kudo M, Qin S, Chung HC, Song X, Xu J, Poggi G, Omata M, Pitman Lowenthal S, Lanzalone S, Yang L, Lechuga MJ, Raymond E Sunitynib kontra sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym: wyniki randomizowanego badania III fazy. J Clin Oncol. 10 listopada 2013; 31(32): 4067-75. 9. Johnson PJ, Qin S, Park JW, Poon RT, Raoul JL, Philip PA, Hsu CH, Hu TH, Heo J, Xu J, Lu L, Chao Y, Boucher E, Han KH, Paik SW, Robles-Aviña J, Kudo M, Yan L, Sobhonslidsuk A, Komov D, Decaens T, Tak WY, Jeng LB, Liu D, Ezzeddine R, Walters I, Cheng AL. Brivanib versus sorafenib jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym: wyniki randomizowanego badania III fazy BRISK-FL. J Clin Oncol. 1 października 2013; 31(28): 3517-24. 10. Cainap C, Qin S, Huang WT, Chung IJ, Pan H, Cheng Y, Kudo M, Kang YK, Chen PJ, Toh HC, Gorbunova V, Eskens FA, Qian J, McKee MD, Ricker JL, Carlson DM, El- Nowiem S. Linifanib a sorafenib u chorych na zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego: wyniki randomizowanego badania III fazy. J Clin Oncol. 10 stycznia 2015; 33(2): 172-79. 11. Zhu AX, Rosmorduc O, Evans TR, Ross PJ, Santoro A, Carrilho FJ, Bruix J, Qin S, Thuluvath PJ, Llovet JM, Leberre MA, Jensen M, Meinhardt G, Kang YK. WYSZUKIWANIE: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III sorafenibu i erlotynibu u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. J Clin Oncol. 2015-02-20;33(6):559-66. 12. Kaneko S, Ikeda K, Matsuzaki Y, Furuse J, Minami H, Okayama Y, Sunaya T, Ito Y, Inuyama L, Okita K. Bezpieczeństwo i skuteczność sorafenibu u japońskich pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym w codziennej praktyce medycznej: analiza tymczasowa prospektywnego badania obserwacyjnego obejmującego wszystkich pacjentów po wprowadzeniu produktu do obrotu. J Gastroenterol. 2016 Paź;51(10):1011- 21. 13. Kudo M, Ikeda M, Takayama T, Numata K, Izumi N, Furuse J, Okusaka T, Kadoya M, Yamashita S, Ito Y, Kokudo N. Bezpieczeństwo i skuteczność sorafenibu u japońskich pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym w praktyce klinicznej: podgrupa analiza GIDEONA. J Gastroenterol. Grudzień 2016;51(12):1150-60. 14. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, Pracht M, Yokosuka O, Rosmorduc O, Breder V, Gerolami R, Masi G, Ross PJ, Song T, Bronowicki JP, Ollivier-Hourmand I, Kudo M, Cheng AL, Llovet JM, Finn RS, LeBerre MA, Baumhauer A, Meinhardt G, Han G; Śledczy RESORCE. Regorafenib dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, u których doszło do progresji podczas leczenia sorafenibem (RESORCE): randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy 3. Lancet.

7 stycznia 2017;389(10064):55-66. 15. Bloki dowodowe NCCN. Nowotwory wątroby i dróg żółciowych. wytyczne NCCN dotyczące praktyki klinicznej w onkologii; 2017. Dostępne pod adresem: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx. 16. Abou-Alfa GK , Niedzwieski D , Knox JJ , Kaubisch A , Posey J , Kavan BRT , Goel R Murray JJ , Bekaii-Saab TS , Tam VC, Rajdev L , Kelley RK , Siegel A , Balletti J , Harding JJ , Schwartz LH , Goldberg RM, Bertagnolli MM, Venook AP. Randomizowane badanie III fazy sorafenibu z doksorubicyną w porównaniu z sorafenibem u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC): CALGB 80802 (Alliance). J Clin Oncol. 1 lutego 2016;34(4):192-192 17. Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, Guiu B, Ilonca AD, Pageaux GP, Sibert A, Bouattour M, Lebtahi R, Allaham W, Barraud H, Laurent V, Mathias E, Bronowicki JP, Tasu JP, Perdrisot R, Silvain C , Gerolami R, Mundler O, Seitz JF, Vidal V, Aubé C, Oberti F, Couturier O, Brenot-Rossi I, Raoul JL, Sarran A, Costentin C, Itti E, Luciani A, Adam R, Lewin M, Samuel D , Ronot M, Dinut A, Castera L, Chatellier G; Grupa próbna SARAH. Skuteczność i bezpieczeństwo selektywnej radioterapii wewnętrznej mikrosferami z żywicy itru-90 w porównaniu z sorafenibem w miejscowo zaawansowanym i nieoperacyjnym raku wątrobowokomórkowym (SARAH): otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie fazy 3. Lancet Onkol. 2017 grudzień;18(12):1624-1636. 18. Chow PKH, Gandhi M, Tan SB, Khin MW, Khasbazar A, Ong J, Choo SP, Cheow PC, Chotipanich C, Lim K, Lesmana LA, Manuaba TW, Yoong BK, Raj A, Law CS, Cua IHY, Lobo RR, Teh CSC, Kim YH, Jong YW, Han HS, Bae SH, Yoon HK, Lee RC, Hung CF, Peng CY, Liang PC, Bartlett A, Kok KYY, Thng CH, Low AS, Goh ASW, Tay KH , Lo RHG, Goh BKP, Ng DCE, Lekurwale G, Liew WM, Gębski V, Mak KSW, Soo KC; Grupa prób raka wątrobowokomórkowego regionu Azji i Pacyfiku. SIRveNIB: selektywna radioterapia wewnętrzna w porównaniu z sorafenibem u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z regionu Azji i Pacyfiku. J Clin Oncol. 1 lipca 2018;36(19):1913-1921. 19. Nicola P, Tiziana P, Lorenza R. Lenvatinib w leczeniu nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego: dotychczasowe dowody. Dziennik raka wątrobowokomórkowego.

31 stycznia 2019; 6:31-39. 20. Reig M, Bruix J. Rak wątrobowokomórkowy. The Lancet.2018 31 marca; 391(10127): 1301-1314. 21. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Kryteria toksyczności i odpowiedzi Grupy Onkologii Wschodniej Spółdzielni. AM J Clin Oncol: grudzień 1982; 5(6): 649-655. 22. Lencioni R, Liovet JM. Zmodyfikowana ocena RECIST (mRECIST) dla raka wątrobowokomórkowego. Choroba wątroby Semin. luty 2010; 30 (1): 52-60. 23. Attia KA, Mahassadi AK, Messou E, Kissi YH. Wynik Child-Pugh-Turcott kontra Meld do przewidywania przeżycia w retrospektywnej kohorcie czarnych afrykańskich pacjentów z marskością wątroby.

światowy gastroenterol. Styczeń 2008;14(2):286-291.