Arvio lenvatinibin tehosta sorafenibiin verrattuna pitkälle edenneen hepatosellulaarisen karsinooman hoidossa

1. Esittely:

   Hepatosellulaarinen syöpä on yksi yleisimmistä maksasyövän tyypeistä, ja se on kolmanneksi yleisin syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti. Ilmaantuvuuden odotetaan lisääntyvän kroonisen maksasairauden seurauksena monine riskitekijöineen, mukaan lukien krooniset hepatiitti B -virus (HBV) ja hepatiitti C -virus (HCV) -infektiot, liiallinen alkoholinkäyttö, alkoholiton rasvamaksatauti, hemokromatoosi, lääkkeet ja aflatoksiini B1. On arvioitu, että 70–90 %:lla HCC-potilaista on krooninen maksasairaus ja kirroosi, mikä rajoittaa kirurgisten toimenpiteiden toteutettavuutta pitkälle edenneissä tapauksissa. Hoitovaihtoehtoja on rajoitetusti HCC-potilaille, jotka eivät ole oikeutettuja kirurgiseen resektioon. Paikallisia alueellisia hoitoja, kuten radiotaajuista ablaatiota (RFA), transvaltimoiden kemoembolisaatiota (TACE), transvaltimoiden embolisaatiota (TAE) tai maksan valtimoinfuusiokemoterapiaa (HAIC), suositellaan ensisijaisesti, ja jos jokin niistä epäonnistuu, harkitaan systeemistä hoitoa. Vuoden 2013 Japan Society of Hepatology HCC:n ohjeissa linjattiin, että hoitopäätöksiin vaikuttavien tekijöiden tulisi perustua maksavaurion asteeseen (Child-Pugh), maksan ulkopuolisen leviämisen ja makrovaskulaarisen invaasion esiintymiseen tai puuttumiseen, kasvainten määrään ja kasvaimen halkaisijaan. Sorafenibi on ollut hoidon standardi vuodesta 2007 lähtien, jolloin SHARP-tutkimus osoitti, että sorafenibi paransi keskimääräistä eloonjäämisaikaa (OS) verrattuna lumelääkkeeseen potilailla, jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa (10,7 vs 7,9 kuukautta, HR = 0,69, P < 0,001). . Sorafenibia saavilla Aasian ja Tyynenmeren alueen potilailla kokonaiseloonjäämisajan mediaani parantui lumelääkkeeseen verrattuna 2,3 kuukautta (6,5 kuukautta vs 4,2 kuukautta; HR 0,68; p=0,014). Maksasolusyövän lääkekehitykseen viimeisen 10 vuoden aikana on leimattu neljä epäonnistunutta maailmanlaajuista vaiheen 3 koetta (sunitinibi, brivanibi, linifanibi ja erlotinibi sekä sorafenibi), jotka eivät osoittaneet ei-alempiarvoisuutta. Sorafenibi, suun kautta otettava multikinaasin estäjä, on ollut ainoa systeeminen hoito, jonka on osoitettu pidentävän yleistä eloonjäämisaikaa ensilinjan hoitona, ja sen mediaani parantui 2,8 kuukautta lumelääkkeeseen verrattuna (10,7 kuukautta vs. 7,9 kuukautta; riskisuhde [HR] 0,69; p\) 0,001). Sorafenibia saaneiden Aasian ja Tyynenmeren alueen sairaalapotilaiden keskimääräinen käyttöjärjestelmän (mOS) paraneminen lumelääkkeeseen verrattuna oli 2,3 kuukautta (HR 0,68; p = 0,014). Muiden molekylaarisesti kohdistettujen aineiden käyttö ei ole osoittanut tehoa sorafenibiin verrattuna. siksi sorafenibia on lenvatinibin ilmestymiseen asti käytetty laajalti myös HCC-potilaiden ensilinjan hoitona Japanissa. Äskettäin regorafenibi ja nivolumabi hyväksyttiin toisen linjan systeemiseksi hoidoksi potilaille, jotka eivät reagoi ensilinjan hoitoihin. Muussa tapauksessa parasta tukihoitoa tai kliinisiin tutkimuksiin osallistumista suositellaan toisen linjan hoito-ohjeissa. Kemoterapia yhdistettynä sorafenibiin (doksorubisiini) ja radioembolisaatio SIR Spheres Y-90 -hartsimikropalloilla ei osoittanut eloonjäämishyötyä tai osoitti huonompaa turvallisuusprofiilia sorafenibiin verrattuna ensilinjan hoidon aikana. Lopulta Phase III non-inferiority REFLECT -tutkimus osoitti, että lenvatinibi ei ollut huonompi kuin sorafenibi.

2. Tavoitteet

   2.1 Yleiset tavoitteet:

   Lenvatinibin ja sorafenibin tehokkuuden arvioiminen ja vertailu hepatiitti B -virukseen liittyvän hepatosellulaarisen karsinooman hoidossa.

   2.2 Erityistavoitteet:

   a. Arvioida ja vertailla maksasolusyöpäpotilaiden yleistä eloonjäämistä lenvatinibi- ja sorafenibiryhmien välillä. b. Arvioida ja vertailla etenemisvapaata eloonjäämistulosta lenvatinibi- ja sorafenibiryhmien välillä. c. Arvioida ja vertailla maksan toimintakokeiden paranemista lenvatinibi- ja sorafenibiryhmien välillä. d. Arvioida ja vertailla AFP-tasojen paranemista lenvatinibi- ja sorafenibiryhmien välillä. e. Arvioida ja vertailla HCC-potilaiden ECOG-suorituskyvyn paranemista lenvatinibi- ja sorafenibiryhmien välillä. f. Arvioida ja vertailla Chil-Pugh-pisteiden paranemista HCC-potilaiden keskuudessa lenvatinibi- ja sorafenibiryhmien välillä. g. Arvioida ja verrata kohdevaurioiden kokoa ja lukumäärää mRECIST-kriteereillä HCC-potilaiden välillä lenvatinibi- ja sorafenibiryhmien välillä.

3. Metodologia:

Tutkimus toteutetaan ottaen huomioon seuraavat metodologiset näkökohdat.

3.1 Tutkimussuunnitelma: Avoin satunnaistettu kliininen kontrollitutkimus.

3.2 Tutkimuksen kesto: Satunnaistamisen päivämäärästä seuraavaan 3 kuukauteen tai kuolemaan sen mukaan kumpi tulee aikaisemmin

3.3 Opiskelupaikka: Hepatologian osasto, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital

3.4 Tutkimuspopulaatio: Tutkimukseen valitaan potilaat, jotka on diagnosoitu edenneeksi hepatosellulaariseksi karsinoomaksi kuvantamisen, sytologian tai histologian perusteella ja joilla ei ole mahdollisuutta resektioitavaksi.

3.5 Otoskoon laskeminen:

"n=" "P1" ("1-P1" )"+P2" ("1-P2" )/("P1" -"P2" )^2 ×〖(Zα+Zβ)〗^2

P1 = Potilaiden osuus, joka kehitti objektiivisen vasteen yhdessä haarassa (lenvatinibiryhmä) P2 = potilaiden osuus, joilla kehittyi objektiivinen vaste toisessa haarassa (sorafenibiryhmä) Zα = Z-arvo (kaksi häntää) tietyllä merkitsevyystasolla, esim. 1,96 5 %:n merkitsevyystasolla Zp = Z-arvo (yksi häntä) tietyllä teholla esim. 0,84

Tässä P1 = 40,6 % objektiivinen vaste lenvatinibillä (0,406), P2 = 12,4 % objektiivinen vaste sorafenibillä (0,124), Zα = 1,96 ja Zβ = 0,8419

n=(0,406(1-0,406)+ 0,124(1-0,124))/〖(0,406-0,124)〗^2 ×〖(1,96+0,84)〗^2 = 34,3 kussakin ryhmässä = 35 kussakin ryhmässä Näytteen kokonaismäärä 70 (35 lenvatinibiryhmässä ja 35 sorafenibiryhmässä)

3.6 Otantatekniikka ja opiskeluaineiden rekrytointi:

Tutkimukseen osallistujat rekrytoidaan 1:1 satunnaistuksen avulla potilaista, jotka on otettu Hepatologian osastolle, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital -sairaalaan ja joilla on diagnosoitu edennyt hepatosellulaarinen karsinooma ilman resektoitavuutta.

3.7 Kelpoisuusehdot:

3.7.1 Sisällytyskriteerit:

1. Potilaat, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma (diagnoosoitu histologisesti tai sytologisesti tai kuvantamiskriteereillä CT:llä tai MRI:llä), joilla ei ole resektiomahdollisuutta (BCLC-vaihe B tai C)
2. Ikä ≥ 18 vuotta

3.7.2 Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on hyvin varhaisen vaiheen hepatosellulaarinen karsinooma (BCLC-aste 0)
2. Potilaat, joilla on varhaisen vaiheen hepatosellulaarinen karsinooma (BCLC-aste A)
3. Potilaat, joilla on terminaalivaiheen hepatosellulaarinen karsinooma (BCLC-vaihe D)
4. Potilaat, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma, jolla on ilmeinen tunkeutuminen sappitiehyeen.
5. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin systeemistä hoitoa hepatosellulaariseen karsinoomaan.

7. Potilaat, joilla on keltaisuus (seerumin bilirubiini ≥ 3 mg/dl) 8. Potilaat, joilla aminotransferaasit ≥ 5ULN 8. Potilaat, joilla on muita samanaikaisia ​​sairauksia (COPD, CKD, sydämen vajaatoiminta, IHD, raskaus)

3.7.3 Ensisijainen tulosmittaus:

1. Potilaiden kokonaiseloonjäämisen mittaamiseksi satunnaistamisen päivämäärästä 6 kuukauteen tai kuolemaan asti sen mukaan, kumpi on aikaisempi.

3.7.4 Toissijainen tulosmittari:

1. Etenemisvapaa selviytyminen
2. Aika edistyä
3. Objektiivinen vastausprosentti
4. Elämänlaatu
5. Turvallisuusarviointi

3.8 Tulosmittari:

1. Ensisijainen päätepiste

   a. Yleinen eloonjääminen (Satunnaistamisen päivämäärästä seuraavaan 3 kuukauteen tai kuolemaan)

2. Toissijainen päätepiste

   1. Etenemisvapaa selviytyminen
   2. Aika edistyä
   3. Elämänlaadun mittaus (ECOG-suorituskyvyn tilan mukaan)
   4. Maksan toimintakokeet (S. Bilirubin, ALT, AST, ALP, protrombiiniaika, INR, seerumin albumiini)
   5. AFP-taso
   6. Child-turcotte-Pugh-pisteet

   7. Kasvaimen arviointi mRECIST-kriteereillä.

      3.9 Tutkimusväline

      Potilaiden perustiedon keräämistä varten kehitetään tutkimustavoitteen perusteella puolistrukturoitu kyselylomake. Kyselylomakkeen esitestaus tehdään muille samaan laitokseen otetuille potilaille. Esitestauksen jälkeen kohtien ja kysymyksen korjaus tehdään tutkimustuloksen perusteella. Lopullisessa kyselyssä säilytetään sekä strukturoituja että avoimia kysymyksiä.

      Sairaalatietojen, hoitotietojen, hoidon tulosten ja laboratoriotutkimusraporttien tietojen kokoamiseksi laaditaan tarkistuslista.

      3.10 Tiedonkeruumenettely:

      Kaikki tiedot kerätään kasvokkain haastattelemalla hoitavia potilaita terveyskeskuksen tutkijan suostumuksella ja sopivalla tavalla. Sosiodemografiset ja henkilökohtaiset tiedot tallennetaan potilaalta haastattelun kautta puolistrukturoidulla esitestatulla kyselylomakkeella. Riskitekijöitä ja riskikäyttäytymistä koskevia tietoja kysytään pyrkien minimoimaan palautusharha.

      3.11 Tietojen käsittely

      Tietojen käsittelyyn kuuluu tietojen puhdistus ja laadunvalvontatarkastus, tietojen muokkaaminen, koodaus ja tietojen syöttäminen tietokoneelle. Muokatut tiedot syötetään SPSS® 23 -malliin.

      3.12 Tietojen analysointi

      Muokatut tiedot syötetään sitten SPSS® 23 -malliin. Taustamuuttujia ja sosiodemografisia tietoja varten luodaan kuvaavat tilastot ja suhteellinen esiintymistiheys (prosentti). Kaikki tiedot esitetään keskiarvona ± SD. Kvalitatiiviset tiedot analysoidaan Chi-neliötestillä ja kvantitatiiviset aineistot opiskelijan t-testillä. Yksimuuttuja-analyysin avulla verrataan perusviivan ominaisuuksia ja hoidon tuloksia. Hoidon vaikutus tunnistetaan monimuuttuja-analyysin avulla sen jälkeen, kun mahdolliset sekaannukset on tehty. Suhteellinen riski 95 % CI:llä luodaan binäärilogistisella regressiolla, joka mukautetaan kaikkiin mahdollisiin sekaannuksiin. Tilastollisesti merkitsevä tulos katsotaan, kun p-arvo < 0,05.

      3.13 Tietojen esitys

      Tiedot esitetään taulukon ja kaavioiden muodossa. Kuvaavat tilastot esitetään taajuustaulukon kanssa. Assosiaatiota havainnollistetaan ristitaulukoilla ja testitilastot lisätään taulukon alaviitteeseen. Pylväs- ja ympyräkaavioita luodaan kuvaavien tilastojen havainnollistamiseksi.

      4) Eettiset näkökohdat

      Sir Salimullah Medical Collegen ja Mitford Hospitalin eettisen arviointikomitean hyväksyntä hankitaan ennen tutkimuksen aloittamista. Osallistujilta otetaan tietoinen kirjallinen suostumus tutkimuksen yksityiskohtien selittämisen jälkeen. Osallistujille varmistetaan, että saatuja tietoja käytetään akateemisiin tarkoituksiin. Niiden luottamuksellisuus taataan, ja tietojen analysointia varten yksittäisiä tietoja ei ole raportoitu, vaan analyysiin edeltää tunnistettuja tietoja.

      5) Tilat (tutkimuksessa tarvittavat resurssit, laitteet, kemikaalit, aineet jne.)

      • Päätutkijalla on täysi hepatologian osasto "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospitalissa, Dhakassa".
      • "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" tarjoaa riittävät tilat kaikkien tässä tutkimuksessa tarvittavien tutkimusten suorittamiseen.

      "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" on riittävät tilat selviytymään koealaisen lääkkeen haittavaikutuksista sekä nykyisen tutkimuksen kohteista.

      6) Materiaalit ja menetelmät:

      Tutkimus suoritetaan Sir Salimullah Medical College Mitford Hospitalin hepatologian osastolla. Se on avoin satunnaistettu kliininen kontrollitutkimus. Tutkimuksen kohteena ovat ensisijaisesti hepatologian osastolle otetut potilaat, joilla on kuvantamisen tai sytopatologian tai histopatologian perusteella diagnosoitu hepatosellulaarinen karsinooma. Jokaisen potilaan alustava arviointi tehdään Chil-pugh-pisteiden, ECOG-suorituskyvyn tilan, tuumorin arvioinnin mRECIST-kriteerien ja BCLC-vaiheen perusteella. Alkuarvioinnin mukaan tutkimusmenettelystä tiedotetaan potilaille, jotka täyttävät osallistumiskriteerit (BCLC-vaihe C). Potilaat, jotka antavat tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksen, jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 saamaan joko lenvatinibia tai sorafenibia. Makroskooppinen porttilaskimoinvaasio, maksan ulkopuolinen leviäminen tai molemmat (kyllä ​​tai ei), Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(0 tai 1) katsotaan kerrostumistekijöiksi. Koska tutkimus on avoin, hoitoa ei peitetä potilaille tai tutkijoille. Satunnaistamisen jälkeen on kaksi ryhmää; Lenvatinibiryhmä (ryhmä A) ja sorafenibiryhmä (ryhmä B). Ryhmän A potilaat saavat Cap. Lenvatinibi 8 mg/vrk kahteen annokseen jaettuna ja ryhmän B potilaat saavat tab. Sorafenibi 400 mg/vrk kahteen annokseen jaettuna. Kasvainarviointi tehdään kussakin hoitohaarassa mRECIST-kriteerien mukaisesti. Maksa tutkitaan TT:llä tai MRI:llä käyttämällä kolmivaiheista skannaustekniikkaa. Potilaan seuranta ja kasvainarviointi tehdään 6 viikon välein maksan toimintakokeiden avulla (S. Bilirubiini, ALT, AST, ALP, protrombiiniaika, S. Albumiini, AFP ja kuvantaminen (kolmivaiheinen CT tai MRI). Elämänlaatua arvioidaan seurannassa ECOG-suorituskyvyn perusteella. Potilaita seurataan seuraavat 3 kuukautta tai kuolemaan asti, kumpi tulee aikaisemmin. Kolmen kuukauden hoidon jälkeen kahta ryhmää (ryhmä A ja ryhmä B) verrataan kokonaiseloonjäämisen, potilaan kliinisen ja biokemiallisen tilan paranemisen, kasvaimen koon pienenemisen sekä kasvainmerkkiaineen suhteen.

      7) Tilastollinen analyysi:

      Tutkimuksen tulos kerätään erilliselle kyselylomakkeelle. Tietojen keräämisen jälkeen se kootaan ja analysoidaan SPSS-ohjelmiston versiolla 23.

      Viitteet:

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus maailmanlaajuisesti: lähteet, menetelmät ja tärkeimmät mallit GLOBOCAN 2012:ssa. Int J Cancer. 2015 1. maaliskuuta; 136(5):359-86. 2. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatosellular carcinoma. Lansetti. 31. maaliskuuta 2018; 391(10127):1301-1314. 3. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinibi vs. sorafenibi ensilinjan hoidossa potilailla, joilla on ei-leikkattava hepatosellulaarinen karsinooma: satunnaistettu vaiheen 3 non-inferiority-tutkimus. Lansetti. 2018 24. maaliskuuta; 391(10126):1163-1173. 4. Snayal AJ, Yoon SK, Lencioni R. Hepatosellulaarisen karsinooman etiologia ja seuraukset hoidolle. Onkologi. 2010; 15(4):14-22. 5. Kokudo N, Hasegawa K, Akahane M, Igaki H, Izumi N, Ichida T, Uemoto S, Kaneko S, Kawasaki S, Ku Y, Kudo M, Kubo S, Takayama T, Tateishi R, Fukuda T, Matsui O, Matsuyama Y, Murakami T, Arii S, Okazaki M, Makuuchi M. Todisteisiin perustuvat hepatosellulaarisen karsinooman kliinisen käytännön ohjeet: Japan Society of Hepatology 2013 -päivitys (3rd JHS-HCC Guidelines). Hepatol RES. 2015 27. tammikuuta; 45(2): 123-127. 6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle PR , Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Giannaris T, Shan M, Moscovici M, Voliotis D, Bruix J. Sorafenib edenneessä hepatosellulaarisessa karsinoomassa. N Engl J Med.

2008 24. heinäkuuta; 359(4):378-390. 7. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, Luo R, Feng J, Ye S, Yang TS, Xu J, Sun Y, Liang H, Liu J, Wang J, Tak WY, Pan H, Burock K, Zou J, Voliotis D, Guan Z. Sorafenibin tehokkuus ja turvallisuus Aasian ja Tyynenmeren alueen potilailla, joilla on edennyt hepatosellulaarinen karsinooma: vaiheen III satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Lancet Oncol. 2009 tammikuu; 10(1): 25-34. 8. Cheng AL, Kang YK, Lin DY, Park JW, Kudo M, Qin S, Chung HC, Song X, Xu J, Poggi G, Omata M, Pitman Lowenthal S, Lanzalone S, Yang L, Lechuga MJ, Raymond E Sunitinibi vs. sorafenibi edenneessä hepatosellulaarisessa syövässä: tulokset satunnaistetusta vaiheen III kokeesta. J Clin Oncol. 2013 10. marraskuuta; 31(32): 4067-75. 9. Johnson PJ, Qin S, Park JW, Poon RT, Raoul JL, Philip PA, Hsu CH, Hu TH, Heo J, Xu J, Lu L, Chao Y, Boucher E, Han KH, Paik SW, Robles-Aviña J, Kudo M, Yan L, Sobhonslidsuk A, Komov D, Decaens T, Tak WY, Jeng LB, Liu D, Ezzeddine R, Walters I, Cheng AL. Brivanibi vs. sorafenibi ensilinjan hoitona potilailla, joilla on ei-leikkauskykyinen, pitkälle edennyt hepatosellulaarinen karsinooma: tulokset satunnaistetun vaiheen III BRISK-FL-tutkimuksesta. J Clin Oncol. 2013, 1. lokakuuta; 31(28): 3517-24. 10. Cainap C, Qin S, Huang WT, Chung IJ, Pan H, Cheng Y, Kudo M, Kang YK, Chen PJ, Toh HC, Gorbunova V, Eskens FA, Qian J, McKee MD, Ricker JL, Carlson DM, El- Nowiem S. Linifanib vs. sorafenibi potilailla, joilla on edennyt hepatosellulaarinen karsinooma: tulokset satunnaistetusta vaiheen III tutkimuksesta. J Clin Oncol. 2015 10. tammikuuta; 33(2): 172-79. 11. Zhu AX, Rosmorduc O, Evans TR, Ross PJ, Santoro A, Carrilho FJ, Bruix J, Qin S, Thuluvath PJ, Llovet JM, Leberre MA, Jensen M, Meinhardt G, Kang YK. HAKU: vaiheen III, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus sorafenibistä ja erlotinibistä potilailla, joilla on edennyt hepatosellulaarinen karsinooma. J Clin Oncol. 2015 20. helmikuuta 33(6):559-66. 12. Kaneko S, Ikeda K, Matsuzaki Y, Furuse J, Minami H, Okayama Y, Sunaya T, Ito Y, Inuyama L, Okita K. Sorafenibin turvallisuus ja tehokkuus japanilaisilla potilailla, joilla on maksasolusyöpä päivittäisessä lääketieteellisessä käytännössä: välianalyysi tulevasta markkinoille saattamisen jälkeisestä kaikkien potilaiden seurantatutkimuksesta. J Gastroenteroli. 2016 Lokakuu;51(10):1011-21.13. Kudo M, Ikeda M, Takayama T, Numata K, Izumi N, Furuse J, Okusaka T, Kadoya M, Yamashita S, Ito Y, Kokudo N. Sorafenibin turvallisuus ja tehokkuus japanilaisilla potilailla, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma kliinisessä käytännössä: alaryhmä GIDEONin analyysi. J Gastroenteroli. 2016 joulukuu;51(12):1150-60. 14. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, Pracht M, Yokosuka O, Rosmorduc O, Breder V, Gerolami R, Masi G, Ross PJ, Song T, Bronowicki JP, Ollivier-Hourmand I, Kudo M, Cheng AL, Llovet JM, Finn RS, LeBerre MA, Baumhauer A, Meinhardt G, Han G; RESORCE-tutkijat. Regorafenibi potilaille, joilla on maksasolusyöpä ja jotka etenivät sorafenibihoidolla (RESORCE): satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, vaiheen 3 tutkimus. Lansetti.

2017 tammikuu 7;389(10064):55-66. 15. NCCN-todistuslohkot. Maksan ja sappien syövät. NCCN:n kliinisen käytännön ohjeet onkologiassa; 2017 Saatavilla osoitteesta: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx. 16. Abou-Alfa GK , Niedzwieski D , Knox JJ , Kaubisch A , Posey J , Kavan BRT , Goel R Murray JJ , Bekaii-Saab TS , Tam VC , Rajdev L , Kelley RK , Siegel A , Balletti J , Harding JJ , SchwartzJ , Goldberg RM , Bertagnolli MM , Venook AP. Vaiheen III satunnaistettu tutkimus sorafenibistä ja doksorubisiinista verrattuna sorafenibiin potilailla, joilla on edennyt hepatosellulaarinen karsinooma (HCC): CALGB 80802 (Alliance). J Clin Oncol. 2016 1. helmikuuta 34(4):192-192 17. Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, Guiu B, Ilonca AD, Pageaux GP, Sibert A, Bouattour M, Lebtahi R, Allaham W, Barraud H, Laurent V, Mathias E, Bronowicki JP, Tasu JP, Perdrisot R, Silvain C , Gerolami R, Mundler O, Seitz JF, Vidal V, Aubé C, Oberti F, Couturier O, Brenot-Rossi I, Raoul JL, Sarran A, Costentin C, Itti E, Luciani A, Adam R, Lewin M, Samuel D , Ronot M, Dinut A, Castera L, Chatellier G; SARAH Trial Group. Selektiivisen sisäisen sädehoidon tehokkuus ja turvallisuus yttrium-90-hartsimikropalloilla verrattuna sorafenibiin paikallisesti edenneessä ja leikkauskyvyttömässä hepatosellulaarisessa karsinoomassa (SARAH): avoin satunnaistettu, kontrolloitu vaiheen 3 tutkimus. Lancet Oncol. 2017 joulukuu;18(12):1624-1636. 18. Chow PKH, Gandhi M, Tan SB, Khin MW, Khasbazar A, Ong J, Choo SP, Cheow PC, Chotipanich C, Lim K, Lesmana LA, Manuaba TW, Yoong BK, Raj A, Law CS, Cua IHY, Lobo RR, Teh CSC, Kim YH, Jong YW, Han HS, Bae SH, Yoon HK, Lee RC, Hung CF, Peng CY, Liang PC, Bartlett A, Kok KYY, Thng CH, Low AS, Goh ASW, Tay KH , Lo RHG, Goh BKP, Ng DCE, Lekurwale G, Liew WM, Gebski V, Mak KSW, Soo KC; Aasian ja Tyynenmeren hepatosellulaarinen karsinoomatutkimusryhmä. SIRveNIB: selektiivinen sisäinen sädehoito verrattuna sorafenibiin Aasian ja Tyynenmeren potilailla, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma. J Clin Oncol. 2018 heinäkuu 1;36(19):1913-1921. 19. Nicola P, Tiziana P, Lorenza R. Lenvatinibi ei-leikkaavan hepatosellulaarisen karsinooman hoitoon: Todisteita tähän mennessä. Lehti hepatosellulaarisesta karsinoomasta.

2019 31. tammikuuta; 6: 31-39. 20. Reig M, Bruix J. Hepatosellular Carcinoma. Lancet.2018 31. maaliskuuta; 391(10127): 1301-1314. 21. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Itäisen onkologiaryhmän toksisuus- ja vastekriteerit. AM J. Clin. Oncol.: 1982 joulukuu; 5(6): 649-655. 22. Lencioni R, Liovet JM. Modifioitu RECIST (mRECIST) -arviointi hepatosellulaarisesta karsinoomasta. Semin Liver Dis. 2010 helmikuu; 30 (1): 52-60. 23. Attia KA, Mahassadi AK, Messou E, Kissi YH. Child-Pugh-Turcott vs. Meld pisteet selviytymisen ennustamiseksi retrospektiivisessä kohortissa mustien afrikkalaisten kirroosipotilaiden kohortissa.

Maailman gastroenteroli. 2008 tammikuu;14(2): 286-291.