Valutazione dell'efficacia di lenvatinib rispetto a sorafenib nella gestione del carcinoma epatocellulare avanzato

1. Introduzione:

   Il carcinoma epatocellulare è uno dei tipi più comuni di cancro al fegato, che è la terza causa principale di decessi per cancro in tutto il mondo. Si prevede che l'incidenza aumenti come conseguenza della malattia epatica cronica con i suoi molteplici fattori di rischio, tra cui infezioni croniche da virus dell'epatite B (HBV) e da virus dell'epatite C (HCV), consumo eccessivo di alcol, steatosi epatica non alcolica, emocromatosi, farmaci e aflatossina B1. Si stima che il 70%-90% dei pazienti con HCC soffra di malattia epatica cronica e cirrosi, il che limita la fattibilità delle procedure chirurgiche nei casi avanzati. Esistono opzioni terapeutiche limitate per i pazienti con HCC non idonei alla resezione chirurgica. Le terapie locoregionali, come l'ablazione con radiofrequenza (RFA), la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), l'embolizzazione transarteriosa (TAE) o la chemioterapia per infusione arteriosa epatica (HAIC), sono principalmente raccomandate e, se una di queste fallisce, viene presa in considerazione la terapia sistemica. Le linee guida HCC della Japan Society of Hepatology del 2013 hanno delineato che i fattori che influenzano le decisioni terapeutiche dovrebbero essere basati sul grado di danno epatico (Child-Pugh), presenza o assenza di diffusione extraepatica e invasione macrovascolare, numero di tumori e diametro del tumore. Sorafenib è lo standard di cura dal 2007, quando lo studio SHARP ha dimostrato che sorafenib ha migliorato la sopravvivenza globale (OS) mediana rispetto al placebo nei pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica (10,7 vs 7,9 mesi, HR = 0,69, P <0,001) . Nei pazienti della regione Asia-Pacifico che assumevano sorafenib, il miglioramento mediano della sopravvivenza globale rispetto al placebo è stato di 2,3 mesi (6,5 mesi vs 4,2 mesi; HR 0,68; p=0,014). Lo sviluppo di farmaci per il carcinoma epatocellulare negli ultimi 10 anni è stato caratterizzato da quattro studi globali di fase 3 falliti (sunitinib, brivanib, linifanib ed erlotinib più sorafenib) che non hanno mostrato non inferiorità. Sorafenib, un inibitore orale della multichinasi, è stata l'unica terapia sistemica che ha dimostrato di estendere la sopravvivenza complessiva come trattamento di prima linea, mostrando un miglioramento mediano di 2,8 mesi rispetto al placebo (10,7 mesi vs. 7,9 mesi; rapporto di rischio [HR] 0,69; p\ 0,001). Nei pazienti ricoverati della regione Asia-Pacifico che assumevano sorafenib, il miglioramento mediano della OS (mOS) rispetto al placebo è stato di 2,3 mesi (HR 0,68; p = 0,014). L'uso di altri agenti a bersaglio molecolare non ha dimostrato efficacia tramite non inferiorità o superiorità rispetto a sorafenib; pertanto, fino alla comparsa di lenvatinib, sorafenib è stato ampiamente utilizzato anche come trattamento di prima linea per i pazienti con HCC in Giappone. Recentemente, regorafenib e nivolumab sono stati approvati come trattamento sistemico di seconda linea per i pazienti che non rispondono ai trattamenti di prima linea. In caso contrario, le migliori cure di supporto o la partecipazione a studi clinici sono raccomandate nel contesto di seconda linea dalle linee guida terapeutiche. La chemioterapia in combinazione con sorafenib (doxorubicina) e la radioembolizzazione con microsfere in resina SIR Spheres con ittrio 90 non hanno dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza o hanno mostrato un profilo di sicurezza peggiore rispetto a sorafenib nel setting di prima linea. Alla fine, lo studio REFLECT di non inferiorità di Fase III ha mostrato che lenvatinib era non inferiore rispetto a sorafenib.

2. Obiettivi

   2.1 Obiettivi generali:

   Valutare e confrontare l'efficacia di Lenvatinib rispetto a Sorafenib nella gestione del carcinoma epatocellulare correlato al virus dell'epatite B.

   2.2 Obiettivi specifici:

   UN. Per valutare e confrontare la sopravvivenza complessiva dei pazienti con carcinoma epatocellulare tra i gruppi di Lenvatinib e Sorafenib. B. Per valutare e confrontare l'esito di sopravvivenza libera da progressione tra i gruppi di Lenvatinib e Sorafenib. C. Valutare e confrontare il miglioramento dei test di funzionalità epatica tra i gruppi di Lenvatinib e Sorafenib. D. Valutare e confrontare il miglioramento dei livelli di AFP tra i gruppi di Lenvatinib e Sorafenib. e. Valutare e confrontare il miglioramento del performance status ECOG dei pazienti con HCC tra i gruppi di Lenvatinib e Sorafenib. F. Per valutare e confrontare il miglioramento dei punteggi di Chil-Pugh tra i pazienti con HCC tra i gruppi di Lenvatinib e Sorafenib. G. Valutare e confrontare la dimensione e il numero delle lesioni target in base ai criteri mRECIST tra i pazienti con HCC tra i gruppi di Lenvatinib e Sorafenib.

3. Metodologia:

Lo studio sarà condotto considerando i seguenti aspetti metodologici.

3.1 Disegno dello studio: uno studio di controllo clinico randomizzato in aperto.

3.2 Durata dello studio: dalla data di randomizzazione ai prossimi 3 mesi o fino al decesso, a seconda di quale sarà il precedente

3.3 Luogo di studio: Dipartimento di Epatologia, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital

3.4 Popolazione in studio: i pazienti con diagnosi di carcinoma epatocellulare avanzato mediante imaging, citologia o istologia senza possibilità di resezione saranno selezionati per lo studio.

3.5 Calcolo della dimensione del campione:

"n=" "P1" ("1-P1" )"+P2" ("1-P2" )/("P1" -"P2" )^2 ×〖(Zα+Zβ)〗^2

P1= Percentuale di pazienti che hanno sviluppato una risposta obiettiva in un braccio (gruppo Lenvatinib) P2= Percentuale di pazienti che hanno sviluppato una risposta obiettiva in un altro braccio (gruppo Sorafenib) Zα= Valore Z (due code) a un livello di significatività definito, ad es. 1,96 al livello di significatività del 5% Zβ= valore Z (una coda) a una potenza definita, ad es. 0,84

Qui, P1= 40,6% di risposta obiettiva con Lenvatinib (0,406), P2= 12,4% di risposta obiettiva con Sorafenib (0,124), Zα=1,96 e Zβ= 0,8419

n=(0.406(1-0.406)+ 0,124(1-0,124))/〖(0,406-0,124)〗^2 ×〖(1.96+0.84)〗^2 = 34,3 in ciascun gruppo = 35 in ciascun gruppo Numero totale di campioni 70 (35 nel gruppo Lenvatinib e 35 nel gruppo Sorafenib)

3.6 Tecnica di campionamento e reclutamento dei soggetti dello studio:

I partecipanti allo studio saranno reclutati tramite randomizzazione 1:1 da pazienti ricoverati nel dipartimento di epatologia, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital e diagnosticati come un caso di carcinoma epatocellulare avanzato senza possibilità di resezione.

3.7 Criteri di ammissibilità:

3.7.1 Criteri di inclusione:

1. Pazienti con carcinoma epatocellulare (diagnosticato istologicamente o citologicamente o mediante criteri di imaging con TC o RM) senza possibilità di resezione (BCLC stadio B o C)
2. Età ≥ 18 anni

3.7.2 Criteri di esclusione:

1. Pazienti con carcinoma epatocellulare in stadio molto precoce (BCLC stadio 0)
2. Pazienti con carcinoma epatocellulare in stadio iniziale (BCLC stadio A)
3. Pazienti con carcinoma epatocellulare in stadio terminale (BCLC stadio D)
4. Pazienti con carcinoma epatocellulare con evidente invasione del dotto biliare.
5. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per carcinoma epatocellulare.

7. Pazienti con ittero (bilirubina sierica ≥ 3 mg/dl) 8. Pazienti con aminotransferasi ≥ 5ULN 8. Pazienti con altre condizioni di comorbilità (BPCO, CKD, insufficienza cardiaca, IHD, gravidanza)

3.7.3 Misura dell'esito primario:

1. Misurare la sopravvivenza globale dei pazienti dalla data di randomizzazione fino a 6 mesi o fino alla morte, a seconda di quale sarà il precedente.

3.7.4 Misura dell'esito secondario:

1. Sopravvivenza libera da progressione
2. È ora di progredire
3. Tasso di risposta obiettiva
4. Qualità della vita
5. Valutazione della sicurezza

3.8 Misura del risultato:

1. Punto finale primario

   UN. Sopravvivenza complessiva (dalla data della randomizzazione ai prossimi 3 mesi o fino alla morte)

2. Punto finale secondario

   1. Sopravvivenza libera da progressione
   2. È ora di progredire
   3. Misurazione della qualità della vita (secondo lo stato delle prestazioni ECOG)
   4. Test di funzionalità epatica (con S.Bilirubina, ALT, AST, ALP, tempo di protrombina, INR, albumina sierica)
   5. livello AFP
   6. Punteggio Child-turcotte-Pugh

   7. Valutazione del tumore secondo i criteri mRECIST.

      3.9 Strumento di ricerca

      Per la raccolta dei dati primari sul paziente verrà sviluppato un questionario semi-strutturato basato sull'obiettivo della ricerca. Il pre-test del questionario verrà effettuato su altri pazienti ricoverati presso la stessa struttura. Dopo il pretest, la modifica degli elementi e della domanda sarà effettuata sulla base dei risultati dello studio. Nel questionario finale verranno mantenute sia le domande strutturate che quelle aperte.

      Verrà preparata una lista di controllo per compilare i dati dalle cartelle cliniche, dai registri dei trattamenti, dall'esito del trattamento e dai rapporti delle indagini di laboratorio.

      3.10 Procedura di raccolta dei dati:

      Tutti i dati saranno raccolti mediante interviste faccia a faccia dei pazienti assistiti dal ricercatore presso la struttura sanitaria previo loro consenso e convenienza. Le informazioni socio demografiche e personali saranno registrate dal paziente attraverso un colloquio, con un questionario pre-testato semi strutturato. Verranno richieste informazioni relative ai fattori di rischio e al comportamento a rischio, sforzandosi di ridurre al minimo il bias di richiamo.

      3.11 Trattamento dei dati

      L'elaborazione dei dati includerà la pulizia dei dati e il controllo del controllo di qualità, la modifica dei dati, la codifica dei dati e l'inserimento dei dati nel computer. I dati modificati verranno inseriti nel modello di SPSS® 23.

      3.12 Analisi dei dati

      I dati modificati verranno quindi inseriti nel modello di SPSS® 23. Per le variabili di background ei dati socio-demografici saranno generate statistiche descrittive e relativa frequenza (percentuale). Tutti i dati saranno presentati come media ± DS. I dati qualitativi saranno analizzati mediante il test Chi-quadrato ei dati quantitativi saranno analizzati mediante il test t di Student. Attraverso l'analisi univariata verranno confrontate le caratteristiche della linea di base e l'esito del trattamento. L'effetto del trattamento sarà identificato attraverso l'analisi multivariata dopo l'aggiustamento per possibili fattori confondenti. Il rischio relativo con IC al 95% sarà generato attraverso la regressione logistica binaria aggiustando per tutti i possibili fattori confondenti. Un risultato statisticamente significativo sarà considerato quando il valore p <0,05.

      3.13 Presentazione dei dati

      I dati saranno presentati sotto forma di tabelle e grafici. Le statistiche descrittive saranno presentate con la tabella di frequenza. L'associazione verrà illustrata con tabelle incrociate e le statistiche dei test verranno aggiunte nella nota a piè di pagina della tabella. Verranno generati grafici a barre ea torta per illustrare le statistiche descrittive.

      4) Considerazioni etiche

      L'approvazione del comitato di revisione etica del Sir Salimullah Medical College e del Mitford Hospital sarà presa prima dell'inizio dello studio. Il consenso informato scritto verrà prelevato dai partecipanti dopo aver spiegato i dettagli dello studio. Ai partecipanti sarà assicurato che le informazioni acquisite saranno utilizzate per scopi accademici. A loro sarà garantita la riservatezza e, ai fini dell'analisi dei dati, non sono stati riportati dati individuali, ma i dati de-identificati saranno preceduti per l'analisi.

      5) Strutture (risorse, attrezzature, prodotti chimici, materie ecc. necessarie per lo studio)

      • Il ricercatore principale ha un dipartimento di epatologia a pieno titolo presso il "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka".
      • "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" dispone di strutture adeguate per svolgere tutte le indagini necessarie per questo studio.

      "Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital, Dhaka" dispone di strutture adeguate per affrontare gli effetti avversi del farmaco in fase di sperimentazione, nonché la gestione dei soggetti dello studio in corso.

      6) Materiale e metodi:

      Lo studio sarà condotto nel dipartimento di epatologia, Sir Salimullah Medical College Mitford Hospital. Sarà uno studio di controllo clinico randomizzato in aperto. I pazienti ricoverati nel dipartimento di epatologia, diagnosticati come un caso di carcinoma epatocellulare mediante imaging o citopatologia o istopatologia saranno principalmente presi di mira per lo studio. La valutazione iniziale di ciascun paziente verrà effettuata in base al punteggio di Chil-pugh, allo stato delle prestazioni ECOG, alla valutazione del tumore in base ai criteri mRECIST e alla stadiazione BCLC. In base alla valutazione iniziale, i pazienti che soddisferanno i criteri di inclusione (BCLC stadio C) saranno informati sulla procedura dello studio. I pazienti che daranno il consenso informato scritto verranno assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 a ricevere Lenvatinib o Sorafenib. L'invasione macroscopica della vena porta, la diffusione extraepatica o entrambe (sì o no), il performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (0 o 1) saranno considerati come fattori di stratificazione. Poiché lo studio sarà in aperto, il trattamento non sarà mascherato ai pazienti o ai ricercatori. Dopo la randomizzazione ci saranno due gruppi; Gruppo Lenvatinib (Gruppo A) e Gruppo Sorafenib (Gruppo B). I pazienti del gruppo A riceveranno Cap. Lenvatinib 8 mg/die in due dosi divise e i pazienti del gruppo B riceveranno la tab. Sorafenib 400 mg/die in due dosi divise. La valutazione del tumore verrà effettuata in ciascun braccio di trattamento secondo i criteri mRECIST. Il fegato sarà esaminato con TC o RM utilizzando una tecnica di scansione trifasica. Il follow-up del paziente e la valutazione del tumore verranno effettuati ogni 6 settimane mediante test di funzionalità epatica (S. Bilirubina, ALT, AST, ALP, tempo di protrombina, S. Albumina), AFP e imaging (TC o RM trifasica). La qualità della vita sarà valutata dal performance status ECOG al follow-up. I pazienti verranno seguiti per i prossimi 3 mesi o fino alla morte, a seconda di quale sarà il precedente. Dopo 3 mesi di trattamento i due gruppi (Gruppo A e Gruppo B) saranno confrontati in termini di sopravvivenza globale, miglioramento dello stato clinico e biochimico del paziente, riduzione delle dimensioni del tumore e marcatore tumorale.

      7) Analisi statistica:

      Il risultato dello studio sarà raccolto in un foglio di questionario separato. Dopo la raccolta dei dati, questi verranno compilati e analizzati utilizzando il software SPSS versione 23.

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